Вроджений бульозний епідермоліз

ВРОДЖЕНИЙ БУЛЬОЗНИЙ ЕПІДЕРМОЛІЗ: ПРЕНАТАЛЬНА ДІАГНОСТИКА ТА МЕДИКО-ГЕНЕТИЧНЕ КОНСУЛЬТУВАННЯ

Доц. Ластівка І.В.

Бульозний епідермоліз  (БЕ) – велика група спадкових захворювань, основним проявом яких є  утворення міхурів на шкірі та слизових оболонках після незначної механічної травми. Термін «БЕ» вперше використав у 1870 р. Hebra; клінічну картину хвороби - Hutchinson (1875). У 1962 р. Пірсон розробив класифікацію на грунті трансмісійної електронної мікроскопії. В 1980-х роках були використані поліклональні та моноклональні антитіла при дослідженні шкіри при БЕ, розроблена техніка імунофлюоресцентного антигенного картування. На сьогодні визначений молекулярний дефект в генах, які кодують структурні білки шкіри людини при найбільш частих типах БЕ.

Поширеність БЕ у світі становить 50 на 1 млн немовлят, в Європі  - 1:30000.  92% цих випадків приходиться на простий  БЕ (ПБЕ), 5% - на дистрофічний БЕ (ДБЕ), 1% - на граничний БЕ (ГБЕ), 2% - не підлягають класифікації. Форми з легких перебігом зустрічаються з частотою 1:50 тис немовлят, більш важкі – з частотою 1:500 000.  Чоловіки та жінки страждають однакового часто.  Серед хворих на вроджений БЕ 70% визнані інвалідами.

Відповідно до рекомендацій Третього міжнародної погоджувальної ради з діагностики та класифікації БЕ (2008 р.) та за переглядом їх у 2014 р., розрізняють 4 основні групи (ПБЕ, ГБЕ, ДБЕ та синдром Кіндлера) та 6 підгруп вродженого БЕ (ВБЕ). В класифікації також наведені рівні шкірного покрову, в яких утворюються міхурі. Типи БЕ ґрунтуються на даних про ультраструктурний рівень утворення міхурів у пацієнтів з БЕ: епідермолітичний (простий), люцидолітичний (граничний) та дермолітичний (дистрофічний).

Група ПБЕ, обумовлених мутаціями в генах кератину KRT5 та KRT14, характеризується утворенням міхурів на рівні епітеліоцитів базального шару, представлена легкими, простими варіантами без рубцювання,  більшість з яких має аутосомно-домінантний (АД) тип успадкування. Він існує в трьох основних формах: Вебера-Коккейна, Кебнера та Даулінга-Міра. Ризик розвитку базально-клітинного раку при важкій генералізованій формі ПБЕ вищий, ніж при середньо-важкій генералізованій формі. ГБЕ, обумовлені мутаціями генів LAMB3 та LAMC5, пов’язані з виникненням міхурів в зоні блискучого шару базальної мембрани, успадковуються за аутосомно-рецесивним (АР) типом. ГБЕ має чотири форми: ГБЕ Херлітця  (дефект ламіна 5); ГБЕ з атрезією воротаря (дефект інтегрину α6/β4; ГБЕ, що відрізняється від форми Херлітця (дефект колагену XVII); ГБЕ з м`язевою дистрофією (дефект пектину). Частіше за інші зустрічаються генералізований важкий та генералізований середньо-важкий. Характерною ознакою є гіпоплазія зубної емалі, міхурі в любих місцях,  захоплюють великі ділянки шкіри. Патогномонічною ознакою важкої генералізованої форми ГБЕ є утворення надлишкової кількості грануляційної тканини. Ця форма характеризується більш важким ураженням, оскільки вражається більша частина шкірного покриву, верхніх дихальних шляхів та ротової порожнини. До інших ускладнень відносяться рубцеві зрощення повік, ектропіон, враження сечовивідної системи та анемія. Летальний вихід стається до 2-х років в результаті сепсису, грубих порушень розвитку та обструкції дихальних шляхів. Найбільш важкі ДБЕ, які можуть успадковуватися  за АД та АР-типом, супроводжуються появою міхурів між щільною пластинкою базальної мембрани та дермою і пов’язані із мутаціями гена колагену VII типу COL7A1. До домінантного  ДБЕ відносять підтипи Пазіні та Коккейна-Турена, які об’єднані під однією клінічною формою генералізованого домінантного ДБЕ; а синдром Барта, який раніше вважався підтипом домінантного ДБЕ, є клінічним проявом любого БЕ, перейменований в БЕ з вродженою відсутністю шкіри. Рецесивний ДБЕ поділяється на 8 клінічних форм. Найбільш частими  є важка генералізована форма (раніше Аллопо-Сіменса)  та середньо-важка генералізована форма (раніше як не-Аллопо-Сіменса). До її  ускладнень відносяться хронічна ниркова недостатність, дилятаційна кардіоміопатія, злоякісні новоутворення, які можуть слугувати причиною смерті.  При синдромі Кіндлера множинні ділянки руйнування можуть бути видимими на різному рівні шкіри. Хвороба маніфестує з народження, супроводжується чутливістю до світла, пойкілодермією та атрофічними рубцями. До позашкірних порушень відносяться ураження шлунково-кишкового тракту (езофагіт, коліт, гастрит), ураження сечо-вивідної системи (стріктури уретри).

Клінічна картина не завжди дозволяє встановити точний діагноз захворювання. У дітей старшого віку в діагностиці допомагає збір анамнезу. Традиційне патоморфологічне дослідження біоптату шкіри не дозволяє відрізнити клінічні форми ВБЕ між собою, але дозволяє провести диференційну діагностику. До сучасних методів діагностики відносяться: імунофлюоресцентне антигенне картування (ІАК), трансмісійна електронна мікроскопія (ТЕМ), генетичний аналіз (молекулярна ДНК-діагностика). ТЕМ дозволяє визначати рівень мікророзшеплення та характер ультратонких змін в зоні дермоепідермального сполучення, однак для проведення досліджень необхідне дороговартісне оснащення, а для аналізу отриманих електронно-мікроскопічних зображень необхідний великий досвід. ІАК дозволяє виявити зниження або відсутність експресії білка, з дефектом якого зв’язаний розвиток захворювання, однак можливі помилкові (хибно позитивні та хибно негативні) результати у пацієнтів із зниженою експресією дефектного білка. Генетичний аналіз відіграє ключову роль в пренатальній діагностиці. Пошук відомих мутацій є  первинним діагностичним підходом, особливо в родинах з АД-типом успадкування, оскільки дані мутації, як правило, ідентичні в родині, де страждають на дане захворювання. Пошук невідомих мутацій може бути здійснений з використанням ДНК-ампліфікаційного методу із секвенуванням РНК дефектних генів. Вартість ДНК-діагностики значно знижується, якщо клінічно визначена форма захворювання, оскільки звужується пошук дефектного гена. Пошук також скорочується, якщо встановлений генетичний дефект або форма БЕ у прямих родичів хворої дитини. Важливого значення на стадії планування родини, яка знаходиться в групі ризику успадкування даної патології, набуває пренатальна діагностика та генетичне консультування. Удосконалення молекулярних методів діагностики дозволило проводити пренатальну діагностику на підставі аналізу фетальної ДНК, яку можна отримати з амніотичної рідини та/або ворсин хоріону. Допологова діагностика можлива лише у тому випадку, коли її планують та коли у разі позитивного результату родина погодиться на переривання вагітності. До настання вагітності слід встановити точно генетичний дефект у хворого члена родини. Якщо дефектний ген вже відомий, то пошук такої ж помилки у плоду займає всього декілька днів, що створює можливість проведення переривання вагітності в безпечні для вагітної терміни. Важкістю в діагностиці може бути мозаїцизм, при якому у дитини можуть бути присутніми дві та більше генетично різні популяції клітин. Одним з недоліків пренатальних методів діагностики є їх застосування при вагітності, яка настала. При виявленні мутацій, які характерні для БЕ, єдиним шляхом попередження даного захворювання є її переривання, що підіймає етичні питання моралі для багатьох пар. Окрім того, чисельна кількість пар не розглядають переривання вагітності як вихід із ситуації із-за релігійних та особистісних упереджень. Преімплантаційна генетична діагностика (ПГД) є перспективним альтернативним методом поряд із вищеперерахованими. Цей метод може бути частиною екстракорпорального запліднення, виявляючи тим самим різні відхилення розвитку ембріону ще на стадії бластоцисти. Суть даного методу полягає в заплідненні овоцита (незрілої яйцеклітини) in vitro, що веде до утворення ембріону.  Далі підсажуються ембріони лише з нормальним генотипом. При успішному підсаджуванні ембріону та встановленні вагітності, пробу ворсинчастого хоріону для верифікації діагнозу ВБЕ пропонують усім подружнім парам, які проходять ПГД в терміні до 11 тиж вагітності. Розроблений спрощений метод преімплантаційного генетичного гаплотипування (ПГГ), який дозволяє перевіряти ембріони на наявність великої групи мутацій, що не піддаються виявленню за допомогою звичайних ДНК-тестів.

Виявлення осіб з підозрою на БЕ проводиться лікарями-неонатологами, лікарями загальної практики-сімейними лікарями/педіатрами дільничними, які в разі наявності бульозних висипань на шкірі та слизових повинні направляти пацієнтів до закладу спеціалізованої медичної допомоги за місцем проживання або іншого закладу за бажанням пацієнта. Попередження народження дітей з БЕ полягає у проведенні медико-генетичного консультування з подальшою та/або пренатальною діагностикою у сім’ях, які відносяться до групи високого ризику захворювання (в сім'ї є дитина або родичі з БЕ). Необхідність точної діагностики захворювання пов’язана із тим, що перспективні методи терапії, які розробляються на сьогодні, спрямовані на лікування хворих з певними формами захворювання.  Специфічної терапії БЕ на даний момент у світі немає, тому основою лікування є постійний догляд за міхурами та ранами з метою попередження їх інфікування, поліпшення загоєння, попередження і корекція ускладнень БЕ, які виникають протягом життя.