Спінальна м`язева атрофія

СПІНАЛЬНА М`ЯЗЕВА АТРОФІЯ: МЕДИКО-ГЕНЕТИНЕ КОНСУЛЬТУВАННЯ

Доц.Ластівка І.В.

Спінальні мязеві атрофії (СМА) - гетерогенна група генетично-детермінованих захворювань, які характеризуються прогресуючою дегенерацією мотонейронів передніх рогів спинного мозку та призводять до прогресивного розвитку слабкості м`язів та їх атрофії.

Історія опису хвороби починається з 1891 р., коли Werdning повідомив про виявлення ним поєднаних патоморфологічних змін різних груп м'язів, периферичних нервів і спинного мозку, де виявлялася симетрична атрофія клітин передніх рогів і передніх корінців. У 1892 р. Hoffmann  обгрунтував нозологічну самостійність даного захворювання. У 1956 р. Kugelberg I Welander  виділили нову нозологічну форму СМА, яка характеризувалася більш пізнім початком і відносно доброякісним перебігом у порівнянні з раніше описаною формою. У 1995 р. Hahnen локалізував ген  SMN відповідальний за розвиток хвороби, що дозволило достовірно діагностувати СМА і розробляти різні стратегії лікування.

У 1994 р. Міжнародний консорціум з СМА затвердив класифікацію цього захворювання. Клінічні форми визначались на основі критеріїв порушень функцій руху та часу маніфестації захворювання:

СМА, тип І - важкий - маніфестація захворювання до 6 місяців життя; пацієнти не здатні сидіти. Вроджена форма діагностується у перші дні і тижні життя. У деяких випадках жінки до кінця вагітності відзначають ослаблені рухи плоду. У хворої дитини відзначається різка гіпотонія м'язів із незначним тремором пальців рук і фібриляціями язика, арефлексія, часті наявні бульбарні розлади. Смерть, як правило, настає до двох років від інтеркурентної інфекції.

СМА, тип II - проміжний - дебют хвороби до 18 місяців. Перші місяці життя дитина розвивається задовільно. Пацієнти здатні сидіти, але не можуть стояти та ходити. Поступово настає регрес рухових навичок, згасають сухожилкові рефлекси, з'являються м'язові атрофії, незначний тремор рук, фібриляція язика, тонус м'язів різко знижується. Психічний розвиток, зазвичай, відповідає нормі. Смертельний кінець настає у віці  старше двох років.

СМА, тип III -м'який- маніфестація захворювання настає після 18 місяців. Перші місяці життя дитина розвивається задовільно. Пізня форма виникає, коли діти вже добре опанували вікові рухові навички. Поступово розвивається м'язова слабість у проксимальних, а потім у дистальних відділах кінцівок, наростають м'язові атрофії, пригнічуються сухожилкові рефлекси. Характерні "качача" хода, гіперлордоз поперекового відділу хребта, формування контрактур суглобів. Здатність ходити при цій формі захворювання зберігається до 8-10 років і старше. Пацієнти доживають до дорослого віку.

Етіологія: моногенне аутосомно-рецесивне захворювання.

Співвідношення статей: Ч1 :Ж1.

Розповсюдженість: Середня поширеність усіх форм СМА складає 1:10000-20000 дітей або 1,2:100 тисяч населення. Виключення складають регіони, у яких описано виражене накопичення СМА (Бенгазі, Лівія, караїми в Ізраїлі, араби в Кувейті та популяції, в яких підвищення частоти СМА зумовлено ефектом родоначальника: у Канаді і на о.Реюньйон, де від однієї пари європейців походять 13 сімей з 38 хворими хворобою Вердніга – Гоффмана.

Патогенез:

Зміни картовані у хромосомній області 5q11.2-q13.3. Делеції 7-го та 8-го екзонів гену SMN (від англ. «survival motor neuron gene») були виявлені у хворих СМА з частотою 80-98% у залежності від типу СМА чи етнічної приналежності. У 27-37% хворих СМА виявлені гомозиготні делеції 5-го і 6-го екзонів гену NАIР (від англ. "neuronal apoptosis inhibitory protein gene»).

У випадку СМА стається мутація гена, що відповідає за білок, який підтримує нормальне скорочення м`язів та контролює рух кінцівок, мускулатурe органів черевної порожнини, голови, шиї, дихальних м`язів.

При СМА мотонейронам спинного мозку не вистачає певного білка, який називається SMN-білком. Ці мотонейрони не функціонують нормально та можуть загинути, що викликає слабкість м`язів та атрофію.

Захворювання успадковується за АР-типом, отже СМА проявляється, якщо особа успадкувала два змінених гена SMN1, по одному від кожного з батьків.

При патоморфологічному дослідженні при усіх формах СМА виявляється зменшення числа рухових клітин передніх рогів спинного мозку, причому переважно уражаються великі моторні клітини. Аналогічні зміни спостерігаються у рухових ядрах черепно-мозкових нервів. В окремих випадках знаходять дегенеративні зміни в мозочку, зорових горбах, задніх стовпах спинного мозку; передні корінці потоншені. Периферичні нервові волокна також змінені, особливо їх кінцеві структури.

Діагноз СМА встановлюється на підставі:

1)                   клінічної картини (м`язева гіпотонія, гіпо-/арефлексія, регрес рухових функцій, фібриляція язика, немовлята із комплексом «кволої дитини»;

2)                   даних ЕНМГ (передньороговий тип ураження);

3)                  молекулярно-генетичного дослідження.

Мутації, які виявляються в SMN-гені:

-                     делеція частини або усього гена SMN 1;

-                     генетична конверсія (нуклеотидні заміни)

-                     точкові мутації.

Гомозиготна делеція SMN1 екзону 7 (з або без делеції екзону 8) підтверджує діагноз СМА; 96% хворих на СМА є гомозиготами і мають або делеції, або конверсії на обох хромосомах. 4% хворих - складні гетерозиготи, які мають делецію або нуклеотидні заміни на одній та точкову мутацію - на іншій хромосомі. Виявлення в гені SMN1 точкових мутацій, а також діагностика інших форм СМА вимагають проведення інших діагностичних тестів. Інші діагностичні тести мають бути проведені після отримання негативного результату SMN -тесту.

Діагностика хвороби і тест на носійство найбільш часто проводять з використанням зразка крові, з якого отримують ДНК. ДНК-діагностика проводиться з метою виявлення пробанда, хворого на СМА або носія. Пренатальна діагностика зазвичай проводиться із забором зразка ворсин хоріону (біопсія хоріону) або клітин амніотичної рідин (амніоцентез).

ДНК-тестування актуальне у випадку, коли генетичне захворювання діагностовано у одного з членів родини та виявлені відповідальні за його розвиток генетичні мутації. Після отримання даної інформації ДНК-тестування може бути проведене з наступною метою:

-         діагностика: визначити, чи є у пробанда певне генетичне захворювання;

-         тест на носійство: визначити, чи є про банд носієм генетичного захворювання;

-          пренатальне тестування: визначити, чи успадкуває дитина генетичне захворювання.

Існують два типи SMN  тестування:

-    перший SMN-тест використовується для діагностики СМА у людей, у котрих є клінічні ознаки м`язевої атрофії, що викликана дегенерацією нейронів;

-    другий SMN -тест використовується для визначення статусу носійства, т.т. можливості передачі нащадкам мутації в гені SMN 1. Цей тест пропонується людям із сімейною історією СМА або партнеру людини, у якого вже виявлено носійство мутації в гені SMN1.

Простий ДНК-тест може бути проведений, щоб виявити наявність або відсутність SMN1. SMN1 буде присутнім, якщо ДНК отримана від людей з одним або двома нормальними SMN1 генами. SMN1 буде відсутнім, якщо ДНК отримана від людей з 5qСМА.

Сучасний тест на діагностику СМА може визначити 95% пацієнтів, які мають 5qСМА. 1 з 20 пацієнтів з 5qСМА мають рідкісні точкові мутації, які неможливо виявити за допомогою описаного SMN-теста. Більшість з цих людей із СМА мають один ген SMN1, в якому відсутній 7-й екзон, а другий ген SMN1 з рідкісною точковою мутацією. Генетичний аналіз має виявити SMN1 мутації в обох генах, що, підтвердити, що така особа має 5qСМА.

Скринінг на носійство є одним з видів генетичного тестування. Результати покажуть, чи є людина носієм однієї копії мутованого гена або його делеції, а також визначить ризик народження дитини з даним захворюванням. Скринінг на носійство передбачений для людей, які знаходяться в групі ризику.

Діагностичний SMN-тест недостатньо чутливий, щоб визначити, чи має людина одну або дві копії SMN1. Він виявляє лише наявність або відсутність SMN1. Таким чином, діагностичний SMN -тест не може відрізнити здорових осіб від носіїв.

Кількісна ПЛР використовується для визначення статусу носійства. Люди з однією копією SMN1  є носіями 5qСМА. В загальній популяції 2-3% 5-х хромосом замість однієї мають дві копії гена SMN1. Якщо навіть тест на носійство показує, що людина має дві копії SMN1, у 2-3% людей може бути дві копії SMN1 на одній хромосомі і жодної на другій. Така людина буде носієм, але виявити це носійство за допомогою сучасних методів неможливо.

Нові мутації виявляються  у 2% родин із СМА. Це - мутації, які сталися в яйцеклітині або сперматозоїді, т.т. не були отримані по спадковості.

Батьки з новою мутацією («de novo») в статевих клітинах будуть мати дві копії SMN1 в клітинах крові (т.т. за аналізом ДНК крові не є носієм), але ризик народження дитини із СМА залишиться. По причині існування двох SMN1 генів в одній хромосомі, SMN1 точкових мутацій та «de novo» SMN1 мутацій кількісний SMN1  аналіз на носійство не може мати 100% чутливість. Кількісний SMN1 тест на носійство може виявити 90% носіїв в загальній популяції.

Доведено, що ген SMN2 чинить вплив на перебіг СМА: ступінь вираженості захворювання залежить від кількості копій цього гена. Чим більше копій гена у людини, тим менше виражені симптоми СМА. Усі пацієнти є носіями хоча б однієї копії гена SMN2, оскільки білок SMN  є життєво необхідним усім клітинам в організмі. Для визначення типа або прогнозу важкості перебігу захворювання  використовувати такий критерій, як число копій гена SMN2 не рекомендується.

 Лікування: радикального методу не існує, використовується симптоматична терапія. Профілактика: медико-генетичне консультування, молекулярно-генетичне обстеження родини з наступною пренатальною діагностикою генотипу плоду.