Спадкові порушення обміну ліпідів

СПАДКОВІ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ ЛІПІДІВ:

ДІАГНОСТИКА ТА ЛІКУВАННЯ

доц.Ластівка І.В.

Спадкові та набуті порушення ліпідного обміну – найбільш часті метаболічні  розлади у населення в тих країнах світу, де рівень медицини доволі високий. За даними ВООЗ, не менш ніж 10% населення Землі страждають на будь-яку дисліпопротеїнемію. Дисліпопротеїнемії – порушення обміну ліпопротеїнів (ЛП) крові та, відповідно, порушення обміну ліпідів, що транспортуються ЛП. Вони можуть бути або первинним проявом порушень в обміні ліпідів та ЛП, або супутнім синдромом при захворюваннях внутрішніх органів (вторинні).

За рекомендацією ВООЗ (1973 р.), виділяють 5 типів гіперліпопротеїдемій (ГЛП). Для них характерні: ранній початок, поєднання з ожирінням та гіперінсулінізмом; клінічні прояви у вигляді ксантоматозу; обтяжена спадковість щодо раннього розвитку атероклерозу. Діагностика ГЛП полягає у визначенні окремих фракцій ліпідів, ЛП та алопротеїнів в плазмі крові, у випадку необхідності визначається активність ферментів, які приймають участь в обміні. Обстеження родичів забезпечує генетичну діагностику та виявляє членів родини, які потребують лікування, що включає, в основному, дієтотерапію. Найбільш частою серед дітей та підлітків є ГЛП ІІА типу, яка виникає внаслідок уповільнення розпаду ЛПНЩ, в результаті чого стається уповільнення елімінації ХС, що біохімічно проявляється підвищенням рівня ЛПНЩ та ХС, клінічно - ксантомами, передчасним розвитком ішемічної хвороби серця  та атеросклерозу.

Ліпідози – група захворювань, що характеризуються порушенням ліпідного обміну та мають спадкову природу. В їх основі лежить повна або часткова недостатність лізосомальних ферментів, які приймають участь в обміні ліпідів, що обумовлено спадковим дефектом відповідного гена. Ліпідози включають ліпопротеїдемії, пов`язані із порушенням обміну ліпопротеїдів, і гліколіпідози, обумовлені порушенням обміну гліколіпідів. Більшість ліпідозів успадковується за АР-типом, за виключенням хвороби Фабрі, що успадковується за Х-зчепленим рецесивним типом.

Хвороба Тея-Сакса (ХТС) - АР-захворювання, обумовлене мутаціями в гені HEXA, що знаходиться в 15-тій хромосомі; супроводжується прогресуючим погіршанням розумових та фізичних здібностей дитини. Хвороба розвивається поступово: дитина стає менш активною, втрачає набуті навички, зацікавленість до іграшок, перестає пізнавати матір, плач стає слабким та протяжним. Рано з’являються розлади зору (порушення фіксації, стеження за предметами). Швидко розвивається сліпота, часто глухота. Психічні розлади прогресують, настає деградація інтелекту. Розвивається гіпотонія, виникає параліч кінцівок. Часто судоми з опістотонусом, які провокуються мінімальними зовнішніми подразниками,  псевдобульбарні паралічі. Діти швидко худнуть і через 1-1,5 року настає смерть. Діагноз виставляється на основі клініки, визначення активності гексозамінідази А в лейкоцитах, в тканинних гомогенатах та культурі фібробластів, типових змін на очному дні (атрофія дисків зорового нерва і вишнево-червона пляма в макулярній ділянці). Лікування симптоматичне, вітамінотерапія. В якості метаболічної терапії пізньої форми ХТС застосовуються препарати OGT 918 (Zavesca). Профілактика хвороби полягає в пренатальній діагностиці, виборі партнера, передімплантаційній генетичній діагностиці.

Хвороба Німанна-Піка (ХНП) – лізосомальна хвороба накопичення, пов`язана з дефіцитом активності сфінгомієлінази та накопиченням сфінгомієліна в клітинах ретикулоендотеліальної системи. За генетичною природою захворювання виділяють: 1) ХНП (типи А та В; 2) ХНП (тип С); ХНП (тип D). Тип успадкування – АР. Гени, що відповідають за розвиток хвороби ХНП-А та В, розташовані на алельних ділянках хромосоми 11, картовані на 11 з 15.4-15.1. Для ХНП характерні ранній початок, гепатоспленомегалія, м`язева гіпертонія, яка переходить в гіпотонію, затримка психомоторного розвитку. Початок захворювання супроводжується відмовою від їжі, зригуванням, блюванням. Прогресує затримка психомоторного розвитку, гепатоспленомегалія. Згодом формуються спастичний тетрапарез, глухота та сліпота. Шкіра набуває коричневого відтінку. На яснах та язиці часто характерні чорнильно-сині плями. Збільшення лімфатичних вузлів. На очному дні - вишнево-червона пляма (як і при хворобі Тея-Сакса). Діагноз виставляється на основі клініки та виявленні клітин Німана-Піка. Ферментна діагностика метаболічного блоку можлива в екстрактах культури шкірних фібробластів чи в лейкоцитах периферичної крові після обробки їх ультразвуком. Молекулярно-генетична діагностика проводиться щодо ХНП-С. У 95% пацієнтів з ХНП-С  патологічні мутації NPC1.  Генетичне тестування має проводитися всім пацієнтам з вперше встановленим діагнозом з метою можливої пренатальної діагностики, визначення носійства у кровних родичів, для трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.  Важливо визначити послідовність усіх екзонів та поєднань генів NPC1 та NPC2, оскільки може спостерігатися більше двох генетичних варіацій; послідовність гена NPC2 у дітей із захворюванням печінки має визначатися в першу чергу. При можливості, має проводитися дослідження батьків.

Лікування симптоматичне та малоефективне. Розширюється клінічний досвід застосування міглустату, який на сьогодні є єдиним зареєстрованим специфічним препаратом для патогенетичної терапії НП-С у дітей та дорослих. Діти рідко доживають до 3-річного віку. Профілактика полягає у проведенні медико-генетичного консультування з метою виявлення гетерозигот за АР-типом. Проводиться також пренатальна діагностика – визначення активності сфінгомієлінази в культурі амніотичних клітин.

Хвороба Гоше (ХГ) – АР-захворювання. Частота в загальній популяції -1:40000. Основними ознаками захворювання є схильність до носових кровотеч, нашкірні геморагічні висипи, масивні маткові кровотечі. Відмічається відставання у фізичному розвитку, зрості, інфантилізм, запізнілі менструації. Характерними є збільшення печінки та селезінки, які займають майже увесь живіт; болі в трубчастих кістках, які посилюються при рухах; своєрідне плямисте забарвлення кистей та обличчя; анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія. Діагностика ХГ проводиться на підставі зниження активності кислої β-глюкоцереброзидази та хітотріазидази у лейкоцитах крові або фібробластів, отриманих з біопсії шкіри. В якості молекулярно-генетичного аналізу доцільним є повне секвенування гена. Якщо стан не порушений, лікування не проводиться. Єдиним ефективним методом лікування ХГ І та ІІІ типів – ферментозамісна терапія аналогом β-D-глюкозидази – іміглюцеразою (Церезим) (препарат з 2006 року з’явився в Україні). При цьому практично повністю зникають всі ознаки захворювання. Іншим підходом до лікування може бути використання субстратредукуючої терапії – препарат «Завеска» (міглустат, Швейцарія). Методи терапії ГХ ІІ типу не описані. Прогноз при ХГ І та ІІІ типів залежить від вираженості клінічних проявів. Призначення патогенетичної терапії на ранніх стадіях захворювання визначає сприятливий прогноз та покращує якість життя дітей із ХГ. При ХГ ІІ типу прогноз неприятливий. Можливе проведення пренатальної діагностики біохімічними методами або методами ДНК-аналізу, якщо генотип пробанда відомий.