Складності діагностики гострих порфірій в клінічній практиці

СКЛАДНОСТІ ДІАГНОСТИКИ ГОСТРИХ ПОРФІРІЙ  В КЛІНІЧНІЙ ПРАКТИЦІ

доц. Ластівка І.В.

 

Порфірії (П) – гетерогенна група метаболічних хвороб, обумовлена, найбільш часто, дефектом одного з восьми ферментів, що приймають участь у синтезі гема, в результаті чого в різних органах, у крові та сечі збільшується вміст порфіринів та їх попередників амінолевулінової кислоти (АЛК) та порфібіліногенів (ПБГ). Деякі форми порфірій є набутими і виникають при впливі екзогенних чинників, які інгібують ферменти синтезу гема.      Термін «порфірія» був введений в клінічну практику I.Waldenstrom  у 1937 р.

Частота гострих порфірій:

       пізня шкірна порфірія (ПШП) – 15-20:100 000

       гостра переміжна порфірія ГПП) – 5-10:100000

       спадкова копропорфірія (СП) – 3-5:100000

       варієгатна порфірія (ВП) – 2-3:100000

Порфірії мають гострий та хронічний перебіг.    

  До гострих порфірій (ГП) відносяться:

       гостра переміжна порфірія (ГПП);

       спадкова копропорфірія;

       варієгантна порфірія;

       порфірія, обумовлена дефіцитом дегідратази δ-амінолевулінової кислоти (δ-АЛК),

       Х-зчеплена домінантна протопорфірія.

Деякі порфірії (вроджена порфірія, еритропоетична порфірія) мають хронічний перебіг.

Успадкування може бути як домінантним, так і рецесивним. Пенетрантність генів, який призводить до розвитку ГП, невисока.

Окрім того, порфірії поділяються на печінкові та еритропоетичні, які зустрічаються вкрай рідко та супроводжуються гемолізом, фото сенсибілізацією, маніфестують в малюковому віці та часто призводять до летальності.

Найбільш поширеним типом печінкової порфірії є гостра інтермітуюча порфірія (ГІП). Гостра інтермітуюча порфірія  - генетично детерміноване захворювання, обумовлене мутаціями гена HMBS хромосоми 11q23.3. На сьогодні відомо 39 типів мутацій. 

        Захворювання є генетично детермінованим, передається за аутосомно-домінантним типом успадкування з неповною пенетрантністю та за аутосомно-рецесивним типом (форми з ранньою летальністю).

Частота маніфестації клінічних випадків ГПП 1:10 000, що є співставлюваним з частотою гострих мієлоїдних лейкозів. Асимптомне носійство ГПП сягає 1:2000-1:3000. Утворення нових мутацій при ГПП de novo 3%. При ГПП пенетрантність порфобіліногендезамінази становить не більше 15%.

Етіопатогенез

       Порфірини є проміжними продуктами на шляху біосинтезу гема. Синтез гему на 90% відбувається в кістковому мозку, в печінці, де з нього утворюються ферменти дихального ланцюга, антиоксидантної системи та ферменти детоксикації та підшлунковій залозі. Найбільш важливою функцією, яка виконується порфіриновими комплексами, є участь в складних процесах метаболізму, як біологічне окислення, транспортування кисня та фотосинтез. Вихідними речовинами є гліцин та сукциніл-КоА.

       В основі розвитку порфірії лежить генетично обумовлене зниження або відсутність активності ферменту в ланцюгу біосинтезу гема, в результаті чого стається накопичення продуктів порфіринового обміну перед блоком. Зниження активності ферменту до 50% від норми може не мати клінічних проявів.

Патогенез ГПП

       Третій етап синтезу гема (перехід ПБГ в гідроксиметилбілан) стається в присутності ферменту порфобіліногендезамінази, дефіцит активності якого та підвищення активності синтетази 5-АЛК призводить до розвитку ГПП.

Перебіг гострих порфірій

       Для усіх форм ГП характерні: гострий початок; швидка прогресія; поліморфність клінічної картини.

       Періоди: продромальний, початковий та розгорнутого перебігу.

       Для продромального періоду характерні: закрепи, тахікардія, емоційна лабільність.

       Для початкового періоду характерні: емоційна лабільність, закрепи, нудота, блювота, абдомінальний синдром, артеріальна гіпертензія, сенсорно-моторна полінейропатія, зміна забарвлення сечі, субфебрилітет.  

Діагностика гострих порфірій

       Наявність 3-4 ознак можуть свідчити про наявність гострої порфірії та потребує виконання скринінг-тесту з реактивом Ерліха. До моменту виключення діагнозу, лікар має утриматися від призначення лікарських засобів та виконання процедур, що можуть нашкодити.

       Через 20-30 днів, якщо патогенетична терапія не проводиться, виникають ознаки, характерні для періоду розгорнутого перебігу (порушення функції тазових органів, епілептиформні напади, галюцинації,  гіпонатріємія, кома, парез черепно-мозкових нервів (бульварної групи), пародоксальне дихання внаслідок парезу діафрагми та міжреберних скелетних м`язів, розвиток гострої дихальної недостатності.

Ознаки ГПП

       болі в животі, нудота, блювота, закрепи, діарея. Діагнози-маски: гострий апендицит, непрохідність, перфоративна виразка, у зв`язку із чим пацієнти отримують порфіриногенні лікувально-діагностичні маніпуляції (знеболення, лапароскопія з а анестезією), що погіршує перебіг та прогноз захворювання.

       при гострій порфірії уражається нервова система по типу важкого поліневриту. Також до процесу залучається ЦНС, в результаті ураження якої з'являються судоми, епілептиформні припадки, марення, галюцинації.

       психічні порушення;

       серцево-судинні порушення – синусова тахікардія та гіпертензія;

       дифузне темне забарвлення шкіри, веснянки, хлоазми;

       біохімічні зміни (висока екскреція АЛК та порфобіліногена (ПБГ) із сечею; незначне підвищення уро- та копропорфірину в сечі; порфірин  в еритроцитах та в калі – нормальний).

       Найбільш частими є кардіальні симптоми, абдомінальні симптоми, неврологічні та психічні симптоми. Окрім того, в 95% випадків нападу, сеча забарвлена в рожевий колір. Розрізняють легку, важку, ступеневу та надзвичайно важку маніфестну форму ГПП.

Латентна форма ГПП

       Нерідко у родичів хворих, особливо у чоловіків, є біохімічні ознаки хвороби, однак немає клінічних симптомів. Це латентна форма ГПП. У таких людей при впливі несприятливих факторів може настати важке загострення.

       Класифікація латентних форм хвороби (Л.І.Ідельсон, Г.П.Коротєєва, 1971):

       Приховане носійство мутантного алеля – ймовірний гетерозиготний стан при відсутності клінічних ознак хвороби.

       Здорове носійство мутантного гена – наявність мінімальних біохімічних ознак при відсутності клінічних ознак.

       Латентна форма – наявність стертих клінічних ознак в поєднанні з вираженими порушеннями порфіринового обміну.

       Латентна форма ГПП клінічно характеризується періодичними болями в животі; м`язевою слабкістю, безсонням гіпертензією, синусовою тахікардією та психологічними змінами особистості. Такий стан спостерігається у хворих на маніфестні форми хвороби  в періоди ремісій.

Лабораторна діагностика ГП, окрім порфірії, обумовленої дефіцитом дегідратази δ-АЛК, ґрунтується на визначенні в сечі надлишку ПБГ за допомогою:

       якісного скринінг-теста свіжого зразка сечі хворого з використання реактиву Ерліха за методом Watson-Schwartz, при наявності в сечі надлишку ПБГ утворюється забарвлена речовина рожево-червоного кольору;

       кількісного визначення вмісту ПБГ в сечі (норма не перевищуэ 2 мг/л).

       При порфірії, обумовленій дефіцитом дегідратази δ-АЛК в сечі, визначається висока концентрація δ-АЛК при нормальному вмісті ПБГ.

Необхідно обстежити родичів хворих для виявлення біохімічних ознак порфірії.

Дифдіагноз між ГПП та ВП або СКП базується на вмісті загальних порфіринів в калі. Нормальна концентрація загальних порфіринів в калі підтверджує діагноз ГПП. Підвищення концентрації в декілька разів свідчить на користь СКП або ВП. При оцінці результатів дослідження, слід звертати увагу не лише на кількісну характеристику отриманих даних, але й на якісний склад порфіринів та співвідношення між фракціями (копро-/кропорфірини в добовій сечі – 4,3±1,0; прото-/копро порфірини в калі – 2,2±0,5).

       При дослідженні плазми спектрофлюорометричним методом можна диференціювати СКП та ВП (варієгантна порфірія). Визначення активності ферментів в клітинах крові дозволить підтвердити діагноз у безсимптомних носіїв. Але цей метод не є достовірним.

       Тому заключним етапом діагностики є ДНК-аналіз.

Пренатальна діагностика

Оскільки в дитячому віці результати діагностики за екскрецією ПБГ та δ-АЛК, рідко бувають підвищені, рекомендовано проводити  ДНК-аналіз в 3-5 років. Проведення молекулярного аналіз крові плоду в перинатальному періоді може дати відповідь про наявність носійства ГП. Але сам факт не є медичним показанням до переривання вагітності, оскільки у більшості (80-90%) гетерозиготних носіїв не буває клініки ГП. Тому, є недоцільним проведення перинатальної діагностики у вагітних жінок, які страждають на ГП.

Лікування

       Метою терапії є переривання прогресії ГП. Це можливо лише при ефективному пригніченні активності фермента синтетази δ-АЛК. Показами до лікування, спрямованого на пригнічення синтезу порфіринів, є симптоми, характерні для ГП та підвищення показників порфіри нового обміну. У хворих, які перенесли напад, слід оцінити показники порфіринового обміну в динаміці та впевнитися в їх зростанні.

       При констатації гострого нападу, слід розпочати методи патогенетичної терапії:

       замісна терапія аргінатом гема;

       вуглеводне навантаження;

       елімінація порфіринових метаболітів серією плазмафорезів іноді гемодіафільтрацією.

Причини низької ефективності лікування

       Патогенетична терапія ГП, спрямована на інгібування синтезу порфіринів, призначається пізно. В країнах з розвиненою інфраструктурою допомоги хворим на ГП, лікування розпочинають не пізніше 4-го дня від початку нападу, що мінімізує ризики для хворих та терміни, які необхідні для лікування.

       Лікування не адекватне важкості стану хворого і не зачіпає патогенетичні ланцюгм захворювання;

       Призначення порфіриногенних препаратів, які є індукторами цитохрому Р-450, призводить до загострення/маніфестації захворювання.

Ускладнення гострих порфірій

       До специфічних для ГП ускладнень відносяться:

       різного ступеня важкості периферичний кволий тетрапарез, який формується з третього тижня (94%; при ГПП – 99,2%),

       синдром неадекватної секреції антидиуретичного гормону (22,0%),

       ураження черепних нервів з розвитком бульбарного синдрому,

       двобічне ураження лицевого нерва (42,0%),

       порушення функції тазових органів (50%),

       парези діафрагми з розвитком ГДН (18%).

Летальність при ГПП становить 24-60%. Смерть настає від параліча дихального центра.

Таким чином

       У країнах Європи та США порфірії відносяться до орфанних (рідкісних хронічно-прогресуючих) захворювань. На території США 10 тис хворих на порфірію. 

       Даних по Україні немає.

       В Чернівецькій області діагностований 1 випадок, що відображає низьку інформованість медичного персонала про дану патологію і, як наслідок, відсутність адекватної лабораторної діагностики.

       Це диктує необхідність ініціації включення гострих порфірій до складу орфанних захворювань та розробку протоколів та клінічних настанов з діагностики, лікування та профілактики цього захворювання