СКЛАДНОСТІ ДІАГНОСТИКИ ГОСТРИХ ПОРФІРІЙ  В КЛІНІЧНІЙ ПРАКТИЦІ

доц. Ластівка І.В.

 

Порфірії (П) – гетерогенна група метаболічних хвороб, обумовлена, найбільш часто, дефектом одного з восьми ферментів, що приймають участь у синтезі гема, в результаті чого в різних органах, у крові та сечі збільшується вміст порфіринів та їх попередників амінолевулінової кислоти (АЛК) та порфібіліногенів (ПБГ). Деякі форми порфірій є набутими і виникають при впливі екзогенних чинників, які інгібують ферменти синтезу гема.      Термін «порфірія» був введений в клінічну практику I.Waldenstrom  у 1937 р.

Частота гострих порфірій:

•       пізня шкірна порфірія (ПШП) – 15-20:100 000

•       гостра переміжна порфірія ГПП) – 5-10:100000

•       спадкова копропорфірія (СП) – 3-5:100000

•       варієгатна порфірія (ВП) – 2-3:100000

Порфірії мають гострий та хронічний перебіг.    

  До гострих порфірій (ГП) відносяться:

•       гостра переміжна порфірія (ГПП);

•       спадкова копропорфірія;

•       варієгантна порфірія;

•       порфірія, обумовлена дефіцитом дегідратази δ-амінолевулінової кислоти (δ-АЛК),

•       Х-зчеплена домінантна протопорфірія.

Деякі порфірії (вроджена порфірія, еритропоетична порфірія) мають хронічний перебіг.

Успадкування може бути як домінантним, так і рецесивним. Пенетрантність генів, який призводить до розвитку ГП, невисока.

Окрім того, порфірії поділяються на печінкові та еритропоетичні, які зустрічаються вкрай рідко та супроводжуються гемолізом, фото сенсибілізацією, маніфестують в малюковому віці та часто призводять до летальності.

Найбільш поширеним типом печінкової порфірії є гостра інтермітуюча порфірія (ГІП). Гостра інтермітуюча порфірія  - генетично детерміноване захворювання, обумовлене мутаціями гена HMBS хромосоми 11q23.3. На сьогодні відомо 39 типів мутацій. 

•        Захворювання є генетично детермінованим, передається за аутосомно-домінантним типом успадкування з неповною пенетрантністю та за аутосомно-рецесивним типом (форми з ранньою летальністю).

Частота маніфестації клінічних випадків ГПП 1:10 000, що є співставлюваним з частотою гострих мієлоїдних лейкозів. Асимптомне носійство ГПП сягає 1:2000-1:3000. Утворення нових мутацій при ГПП de novo 3%. При ГПП пенетрантність порфобіліногендезамінази становить не більше 15%.

Етіопатогенез

•       Порфірини є проміжними продуктами на шляху біосинтезу гема. Синтез гему на 90% відбувається в кістковому мозку, в печінці, де з нього утворюються ферменти дихального ланцюга, антиоксидантної системи та ферменти детоксикації та підшлунковій залозі. Найбільш важливою функцією, яка виконується порфіриновими комплексами, є участь в складних процесах метаболізму, як біологічне окислення, транспортування кисня та фотосинтез. Вихідними речовинами є гліцин та сукциніл-КоА.

•       В основі розвитку порфірії лежить генетично обумовлене зниження або відсутність активності ферменту в ланцюгу біосинтезу гема, в результаті чого стається накопичення продуктів порфіринового обміну перед блоком. Зниження активності ферменту до 50% від норми може не мати клінічних проявів.

Патогенез ГПП

•       Третій етап синтезу гема (перехід ПБГ в гідроксиметилбілан) стається в присутності ферменту порфобіліногендезамінази, дефіцит активності якого та підвищення активності синтетази 5-АЛК призводить до розвитку ГПП.

Перебіг гострих порфірій

•       Для усіх форм ГП характерні: гострий початок; швидка прогресія; поліморфність клінічної картини.

•       Періоди: продромальний, початковий та розгорнутого перебігу.

•       Для продромального періоду характерні: закрепи, тахікардія, емоційна лабільність.

•       Для початкового періоду характерні: емоційна лабільність, закрепи, нудота, блювота, абдомінальний синдром, артеріальна гіпертензія, сенсорно-моторна полінейропатія, зміна забарвлення сечі, субфебрилітет.  

Діагностика гострих порфірій

•       Наявність 3-4 ознак можуть свідчити про наявність гострої порфірії та потребує виконання скринінг-тесту з реактивом Ерліха. До моменту виключення діагнозу, лікар має утриматися від призначення лікарських засобів та виконання процедур, що можуть нашкодити.

•       Через 20-30 днів, якщо патогенетична терапія не проводиться, виникають ознаки, характерні для періоду розгорнутого перебігу (порушення функції тазових органів, епілептиформні напади, галюцинації,  гіпонатріємія, кома, парез черепно-мозкових нервів (бульварної групи), пародоксальне дихання внаслідок парезу діафрагми та міжреберних скелетних м`язів, розвиток гострої дихальної недостатності.

Ознаки ГПП

•       болі в животі, нудота, блювота, закрепи, діарея. Діагнози-маски: гострий апендицит, непрохідність, перфоративна виразка, у зв`язку із чим пацієнти отримують порфіриногенні лікувально-діагностичні маніпуляції (знеболення, лапароскопія з а анестезією), що погіршує перебіг та прогноз захворювання.

•       при гострій порфірії уражається нервова система по типу важкого поліневриту. Також до процесу залучається ЦНС, в результаті ураження якої з'являються судоми, епілептиформні припадки, марення, галюцинації.

•       психічні порушення;

•       серцево-судинні порушення – синусова тахікардія та гіпертензія;

•       дифузне темне забарвлення шкіри, веснянки, хлоазми;

•       біохімічні зміни (висока екскреція АЛК та порфобіліногена (ПБГ) із сечею; незначне підвищення уро- та копропорфірину в сечі; порфірин  в еритроцитах та в калі – нормальний).

•       Найбільш частими є кардіальні симптоми, абдомінальні симптоми, неврологічні та психічні симптоми. Окрім того, в 95% випадків нападу, сеча забарвлена в рожевий колір. Розрізняють легку, важку, ступеневу та надзвичайно важку маніфестну форму ГПП.

Латентна форма ГПП

•       Нерідко у родичів хворих, особливо у чоловіків, є біохімічні ознаки хвороби, однак немає клінічних симптомів. Це латентна форма ГПП. У таких людей при впливі несприятливих факторів може настати важке загострення.

•       Класифікація латентних форм хвороби (Л.І.Ідельсон, Г.П.Коротєєва, 1971):

•       Приховане носійство мутантного алеля – ймовірний гетерозиготний стан при відсутності клінічних ознак хвороби.

•       Здорове носійство мутантного гена – наявність мінімальних біохімічних ознак при відсутності клінічних ознак.

•       Латентна форма – наявність стертих клінічних ознак в поєднанні з вираженими порушеннями порфіринового обміну.

•       Латентна форма ГПП клінічно характеризується періодичними болями в животі; м`язевою слабкістю, безсонням гіпертензією, синусовою тахікардією та психологічними змінами особистості. Такий стан спостерігається у хворих на маніфестні форми хвороби  в періоди ремісій.

Лабораторна діагностика ГП, окрім порфірії, обумовленої дефіцитом дегідратази δ-АЛК, ґрунтується на визначенні в сечі надлишку ПБГ за допомогою:

•       якісного скринінг-теста свіжого зразка сечі хворого з використання реактиву Ерліха за методом Watson-Schwartz, при наявності в сечі надлишку ПБГ утворюється забарвлена речовина рожево-червоного кольору;

•       кількісного визначення вмісту ПБГ в сечі (норма не перевищуэ 2 мг/л).

•       При порфірії, обумовленій дефіцитом дегідратази δ-АЛК в сечі, визначається висока концентрація δ-АЛК при нормальному вмісті ПБГ.

Необхідно обстежити родичів хворих для виявлення біохімічних ознак порфірії.

Дифдіагноз між ГПП та ВП або СКП базується на вмісті загальних порфіринів в калі. Нормальна концентрація загальних порфіринів в калі підтверджує діагноз ГПП. Підвищення концентрації в декілька разів свідчить на користь СКП або ВП. При оцінці результатів дослідження, слід звертати увагу не лише на кількісну характеристику отриманих даних, але й на якісний склад порфіринів та співвідношення між фракціями (копро-/кропорфірини в добовій сечі – 4,3±1,0; прото-/копро порфірини в калі – 2,2±0,5).

•       При дослідженні плазми спектрофлюорометричним методом можна диференціювати СКП та ВП (варієгантна порфірія). Визначення активності ферментів в клітинах крові дозволить підтвердити діагноз у безсимптомних носіїв. Але цей метод не є достовірним.

•       Тому заключним етапом діагностики є ДНК-аналіз.

Пренатальна діагностика

Оскільки в дитячому віці результати діагностики за екскрецією ПБГ та δ-АЛК, рідко бувають підвищені, рекомендовано проводити  ДНК-аналіз в 3-5 років. Проведення молекулярного аналіз крові плоду в перинатальному періоді може дати відповідь про наявність носійства ГП. Але сам факт не є медичним показанням до переривання вагітності, оскільки у більшості (80-90%) гетерозиготних носіїв не буває клініки ГП. Тому, є недоцільним проведення перинатальної діагностики у вагітних жінок, які страждають на ГП.

Лікування

•       Метою терапії є переривання прогресії ГП. Це можливо лише при ефективному пригніченні активності фермента синтетази δ-АЛК. Показами до лікування, спрямованого на пригнічення синтезу порфіринів, є симптоми, характерні для ГП та підвищення показників порфіри нового обміну. У хворих, які перенесли напад, слід оцінити показники порфіринового обміну в динаміці та впевнитися в їх зростанні.

•       При констатації гострого нападу, слід розпочати методи патогенетичної терапії:

•       замісна терапія аргінатом гема;

•       вуглеводне навантаження;

•       елімінація порфіринових метаболітів серією плазмафорезів іноді гемодіафільтрацією.

Причини низької ефективності лікування

•       Патогенетична терапія ГП, спрямована на інгібування синтезу порфіринів, призначається пізно. В країнах з розвиненою інфраструктурою допомоги хворим на ГП, лікування розпочинають не пізніше 4-го дня від початку нападу, що мінімізує ризики для хворих та терміни, які необхідні для лікування.

•       Лікування не адекватне важкості стану хворого і не зачіпає патогенетичні ланцюгм захворювання;

•       Призначення порфіриногенних препаратів, які є індукторами цитохрому Р-450, призводить до загострення/маніфестації захворювання.

Ускладнення гострих порфірій

•       До специфічних для ГП ускладнень відносяться:

•       різного ступеня важкості периферичний кволий тетрапарез, який формується з третього тижня (94%; при ГПП – 99,2%),

•       синдром неадекватної секреції антидиуретичного гормону (22,0%),

•       ураження черепних нервів з розвитком бульбарного синдрому,

•       двобічне ураження лицевого нерва (42,0%),

•       порушення функції тазових органів (50%),

•       парези діафрагми з розвитком ГДН (18%).

Летальність при ГПП становить 24-60%. Смерть настає від параліча дихального центра.

Таким чином

•       У країнах Європи та США порфірії відносяться до орфанних (рідкісних хронічно-прогресуючих) захворювань. На території США 10 тис хворих на порфірію. 

•       Даних по Україні немає.

•       В Чернівецькій області діагностований 1 випадок, що відображає низьку інформованість медичного персонала про дану патологію і, як наслідок, відсутність адекватної лабораторної діагностики.

•       Це диктує необхідність ініціації включення гострих порфірій до складу орфанних захворювань та розробку протоколів та клінічних настанов з діагностики, лікування та профілактики цього захворювання