СКЛАДНОСТІ ДІАГНОСТИКИ ГОСТРИХ ПОРФІРІЙ В КЛІНІЧНІЙ ПРАКТИЦІ доц. Ластівка І.В.
Порфірії (П) – гетерогенна група метаболічних хвороб, обумовлена, найбільш часто, дефектом одного з восьми ферментів, що приймають участь у синтезі гема, в результаті чого в різних органах, у крові та сечі збільшується вміст порфіринів та їх попередників амінолевулінової кислоти (АЛК) та порфібіліногенів (ПБГ). Деякі форми порфірій є набутими і виникають при впливі екзогенних чинників, які інгібують ферменти синтезу гема. Термін «порфірія» був введений в клінічну практику I.Waldenstrom у 1937 р. Частота гострих порфірій: • пізня шкірна порфірія (ПШП) – 15-20:100 000 • гостра переміжна порфірія ГПП) – 5-10:100000 • спадкова копропорфірія (СП) – 3-5:100000 • варієгатна порфірія (ВП) – 2-3:100000 Порфірії мають гострий та хронічний перебіг. До гострих порфірій (ГП) відносяться: • гостра переміжна порфірія (ГПП); • спадкова копропорфірія; • варієгантна порфірія; • порфірія, обумовлена дефіцитом дегідратази δ-амінолевулінової кислоти (δ-АЛК), • Х-зчеплена домінантна протопорфірія. Деякі порфірії (вроджена порфірія, еритропоетична порфірія) мають хронічний перебіг. Успадкування може бути як домінантним, так і рецесивним. Пенетрантність генів, який призводить до розвитку ГП, невисока. Окрім того, порфірії поділяються на печінкові та еритропоетичні, які зустрічаються вкрай рідко та супроводжуються гемолізом, фото сенсибілізацією, маніфестують в малюковому віці та часто призводять до летальності. Найбільш поширеним типом печінкової порфірії є гостра інтермітуюча порфірія (ГІП). Гостра інтермітуюча порфірія - генетично детерміноване захворювання, обумовлене мутаціями гена HMBS хромосоми 11q23.3. На сьогодні відомо 39 типів мутацій. • Захворювання є генетично детермінованим, передається за аутосомно-домінантним типом успадкування з неповною пенетрантністю та за аутосомно-рецесивним типом (форми з ранньою летальністю). Частота маніфестації клінічних випадків ГПП 1:10 000, що є співставлюваним з частотою гострих мієлоїдних лейкозів. Асимптомне носійство ГПП сягає 1:2000-1:3000. Утворення нових мутацій при ГПП de novo 3%. При ГПП пенетрантність порфобіліногендезамінази становить не більше 15%. Етіопатогенез • Порфірини є проміжними продуктами на шляху біосинтезу гема. Синтез гему на 90% відбувається в кістковому мозку, в печінці, де з нього утворюються ферменти дихального ланцюга, антиоксидантної системи та ферменти детоксикації та підшлунковій залозі. Найбільш важливою функцією, яка виконується порфіриновими комплексами, є участь в складних процесах метаболізму, як біологічне окислення, транспортування кисня та фотосинтез. Вихідними речовинами є гліцин та сукциніл-КоА. • В основі розвитку порфірії лежить генетично обумовлене зниження або відсутність активності ферменту в ланцюгу біосинтезу гема, в результаті чого стається накопичення продуктів порфіринового обміну перед блоком. Зниження активності ферменту до 50% від норми може не мати клінічних проявів. Патогенез ГПП • Третій етап синтезу гема (перехід ПБГ в гідроксиметилбілан) стається в присутності ферменту порфобіліногендезамінази, дефіцит активності якого та підвищення активності синтетази 5-АЛК призводить до розвитку ГПП. Перебіг гострих порфірій • Для усіх форм ГП характерні: гострий початок; швидка прогресія; поліморфність клінічної картини. • Періоди: продромальний, початковий та розгорнутого перебігу. • Для продромального періоду характерні: закрепи, тахікардія, емоційна лабільність. • Для початкового періоду характерні: емоційна лабільність, закрепи, нудота, блювота, абдомінальний синдром, артеріальна гіпертензія, сенсорно-моторна полінейропатія, зміна забарвлення сечі, субфебрилітет. Діагностика гострих порфірій • Наявність 3-4 ознак можуть свідчити про наявність гострої порфірії та потребує виконання скринінг-тесту з реактивом Ерліха. До моменту виключення діагнозу, лікар має утриматися від призначення лікарських засобів та виконання процедур, що можуть нашкодити. • Через 20-30 днів, якщо патогенетична терапія не проводиться, виникають ознаки, характерні для періоду розгорнутого перебігу (порушення функції тазових органів, епілептиформні напади, галюцинації, гіпонатріємія, кома, парез черепно-мозкових нервів (бульварної групи), пародоксальне дихання внаслідок парезу діафрагми та міжреберних скелетних м`язів, розвиток гострої дихальної недостатності. Ознаки ГПП • болі в животі, нудота, блювота, закрепи, діарея. Діагнози-маски: гострий апендицит, непрохідність, перфоративна виразка, у зв`язку із чим пацієнти отримують порфіриногенні лікувально-діагностичні маніпуляції (знеболення, лапароскопія з а анестезією), що погіршує перебіг та прогноз захворювання. • при гострій порфірії уражається нервова система по типу важкого поліневриту. Також до процесу залучається ЦНС, в результаті ураження якої з'являються судоми, епілептиформні припадки, марення, галюцинації. • психічні порушення; • серцево-судинні порушення – синусова тахікардія та гіпертензія; • дифузне темне забарвлення шкіри, веснянки, хлоазми; • біохімічні зміни (висока екскреція АЛК та порфобіліногена (ПБГ) із сечею; незначне підвищення уро- та копропорфірину в сечі; порфірин в еритроцитах та в калі – нормальний). • Найбільш частими є кардіальні симптоми, абдомінальні симптоми, неврологічні та психічні симптоми. Окрім того, в 95% випадків нападу, сеча забарвлена в рожевий колір. Розрізняють легку, важку, ступеневу та надзвичайно важку маніфестну форму ГПП. Латентна форма ГПП • Нерідко у родичів хворих, особливо у чоловіків, є біохімічні ознаки хвороби, однак немає клінічних симптомів. Це латентна форма ГПП. У таких людей при впливі несприятливих факторів може настати важке загострення. • Класифікація латентних форм хвороби (Л.І.Ідельсон, Г.П.Коротєєва, 1971): • Приховане носійство мутантного алеля – ймовірний гетерозиготний стан при відсутності клінічних ознак хвороби. • Здорове носійство мутантного гена – наявність мінімальних біохімічних ознак при відсутності клінічних ознак. • Латентна форма – наявність стертих клінічних ознак в поєднанні з вираженими порушеннями порфіринового обміну. • Латентна форма ГПП клінічно характеризується періодичними болями в животі; м`язевою слабкістю, безсонням гіпертензією, синусовою тахікардією та психологічними змінами особистості. Такий стан спостерігається у хворих на маніфестні форми хвороби в періоди ремісій. Лабораторна діагностика ГП, окрім порфірії, обумовленої дефіцитом дегідратази δ-АЛК, ґрунтується на визначенні в сечі надлишку ПБГ за допомогою: • якісного скринінг-теста свіжого зразка сечі хворого з використання реактиву Ерліха за методом Watson-Schwartz, при наявності в сечі надлишку ПБГ утворюється забарвлена речовина рожево-червоного кольору; • кількісного визначення вмісту ПБГ в сечі (норма не перевищуэ 2 мг/л). • При порфірії, обумовленій дефіцитом дегідратази δ-АЛК в сечі, визначається висока концентрація δ-АЛК при нормальному вмісті ПБГ. Необхідно обстежити родичів хворих для виявлення біохімічних ознак порфірії. Дифдіагноз між ГПП та ВП або СКП базується на вмісті загальних порфіринів в калі. Нормальна концентрація загальних порфіринів в калі підтверджує діагноз ГПП. Підвищення концентрації в декілька разів свідчить на користь СКП або ВП. При оцінці результатів дослідження, слід звертати увагу не лише на кількісну характеристику отриманих даних, але й на якісний склад порфіринів та співвідношення між фракціями (копро-/кропорфірини в добовій сечі – 4,3±1,0; прото-/копро порфірини в калі – 2,2±0,5). • При дослідженні плазми спектрофлюорометричним методом можна диференціювати СКП та ВП (варієгантна порфірія). Визначення активності ферментів в клітинах крові дозволить підтвердити діагноз у безсимптомних носіїв. Але цей метод не є достовірним. • Тому заключним етапом діагностики є ДНК-аналіз. Пренатальна діагностика Оскільки в дитячому віці результати діагностики за екскрецією ПБГ та δ-АЛК, рідко бувають підвищені, рекомендовано проводити ДНК-аналіз в 3-5 років. Проведення молекулярного аналіз крові плоду в перинатальному періоді може дати відповідь про наявність носійства ГП. Але сам факт не є медичним показанням до переривання вагітності, оскільки у більшості (80-90%) гетерозиготних носіїв не буває клініки ГП. Тому, є недоцільним проведення перинатальної діагностики у вагітних жінок, які страждають на ГП. Лікування • Метою терапії є переривання прогресії ГП. Це можливо лише при ефективному пригніченні активності фермента синтетази δ-АЛК. Показами до лікування, спрямованого на пригнічення синтезу порфіринів, є симптоми, характерні для ГП та підвищення показників порфіри нового обміну. У хворих, які перенесли напад, слід оцінити показники порфіринового обміну в динаміці та впевнитися в їх зростанні. • При констатації гострого нападу, слід розпочати методи патогенетичної терапії: • замісна терапія аргінатом гема; • вуглеводне навантаження; • елімінація порфіринових метаболітів серією плазмафорезів іноді гемодіафільтрацією. Причини низької ефективності лікування • Патогенетична терапія ГП, спрямована на інгібування синтезу порфіринів, призначається пізно. В країнах з розвиненою інфраструктурою допомоги хворим на ГП, лікування розпочинають не пізніше 4-го дня від початку нападу, що мінімізує ризики для хворих та терміни, які необхідні для лікування. • Лікування не адекватне важкості стану хворого і не зачіпає патогенетичні ланцюгм захворювання; • Призначення порфіриногенних препаратів, які є індукторами цитохрому Р-450, призводить до загострення/маніфестації захворювання. Ускладнення гострих порфірій • До специфічних для ГП ускладнень відносяться: • різного ступеня важкості периферичний кволий тетрапарез, який формується з третього тижня (94%; при ГПП – 99,2%), • синдром неадекватної секреції антидиуретичного гормону (22,0%), • ураження черепних нервів з розвитком бульбарного синдрому, • двобічне ураження лицевого нерва (42,0%), • порушення функції тазових органів (50%), • парези діафрагми з розвитком ГДН (18%). Летальність при ГПП становить 24-60%. Смерть настає від параліча дихального центра. Таким чином • У країнах Європи та США порфірії відносяться до орфанних (рідкісних хронічно-прогресуючих) захворювань. На території США 10 тис хворих на порфірію. • Даних по Україні немає. • В Чернівецькій області діагностований 1 випадок, що відображає низьку інформованість медичного персонала про дану патологію і, як наслідок, відсутність адекватної лабораторної діагностики. • Це диктує необхідність ініціації включення гострих порфірій до складу орфанних захворювань та розробку протоколів та клінічних настанов з діагностики, лікування та профілактики цього захворювання
|