Синдром Тернера

 

МЕДИКО-ГЕНЕТИЧНЕ КОНСУЛЬТУВАННЯ

ПРИ СИНДРОМІ ТЕРНЕРА

доц. Ластівка І.В.

Синдром Тернера (СТ) - панетнічне захворювання, яке викликається повною або частковою відсутністю Х-хромосоми у жінок.  Зв'язок захворювання з порушенням однієї Х-хромосоми встановлена Фордом у 1959 р.

В Україні відзначено пізню діагностику СТ у дітей із максимальною частотою первинної реєстрації випадків у пубертатному віці.  Його поширеність становить 1:2000-5000 немовлят.  Але пренатальна частота СТ значно вища, ніж постнатальна: лише біля 1% ембріонів з каріотипом 45,Х досягають стадії розвитку зрілого плоду, майже в 10-15% випадків причиною невиношування вагітності є моносомія Х-хромосоми.  Враховуючи м`який фенотип, який спостерігається у пацієнток із СТ, звертає на себе увагу високий показник викиднів, що вказує на високу важливість другої  Х-хромосоми для внутрішньоутробного виживання. Реальну частоту цього синдрому в світі не визначено через значну поширеність його мозаїчних форм із відсутністю класичних ознак хвороби.  У 50% випадків цитогенетична характеристика представлена   45,Х, 25% - структурна аномалія другої Х-хромосоми, 25% - мозаїцизм Х-хромосоми.

Моносомія за Х-хромосомою може виникати при порушенні переходу статевої хромосоми в одну з гамет або втрат статевої хромосоми в зиготі або ранньому ембріоні. Найбільш часта причина каріотипу 45,Х – порушення передачі батьківської статевої хромосоми в гамету; 70-80% пацієнток з каріотипом 45,Х запліднені сперматозоїдом, в якому не вистачає статевої хромосоми. Ймовірна причина мозаїцизму 45,Х – втрата статевої хромосоми в клітинах раннього ембріону. Х-хромосома містить багато локусів, які не піддаються інактивації, деякі з них необхідні для функціонування яєчників та жіночої фертильності.  Хоча для розвитку овоцита достатньо однієї Х-хромосоми, для їх функціонування необхідні дві Х-хромосоми. При відсутності другої Х-хромосоми, овоцити у плодів та немовлят з СТ деградують, а їх яєчники атрофуються в смужки сполучної тканини. Х-хромосомні аномалії призводять до порушень експресії або регуляції генів, які забезпечують диференціювання та розвиток яєчників (локуси р11.1-11.3 та q1.2-2.1), екто- та мезодермальних клітин, порушення функцій яких призводить до затримки росту, кісткових аномалій, уроджених вад розвитку. Вже доведено, що фізичний розвиток дитини залежить від гена SHOX, який локалізований в псевдоаутосомній ділянці в кінці короткого плеча Х-хромосоми (Хр22.3), а його структурне порушення призводить до низькорослості у дітей із СТ. Зниження експресії цього гена може бути асоційоване не лише з низькорослістю, але й з деформаціями скелета, а саме вальгусною деформацією кінцівок, готичним піднебінням, вкороченням кінцівок та п’ясних кісток, гіпоплазією четвертих метакарпальних кісток. Деформація Madelung відмічається не лише при СТ, але й при синдромі дисхондростеозу  Leri_Weill (із скелетними аномаліями, подібними з СТ). Пошкодження в  SHOX-гені призводить до порушень структурно-функціонального розвитку дистальних кісток кінцівок та, як наслідок, диспропорційному розвитку скелету хворих із СТ. Генетична основа інших ознак СТ, наприклад, кістозної гігроми, лімфонабряку, широкої грудної клітини, уроджених вад серця (УВС), аномалій нирок та нейросенсорної туговухості, не визначена, але, можливо, відображає гаплонедостатність одного або більше Х-зчеплених генів, які в нормі не піддаються інактивації у жінок.

Усі пацієнти із СТ (45,Х) мають низький зріст, і більше 90% - дизгенезію яєчників. Дизгенезія яєчників достатньо виражена, тому лише у 10-20% пацієнтів пубертат розвивається самостійно (молочні залози та лобкове оволосіння) і лише 2-5% мають самостійні менструації. Більшість хворих також мають фізичні аномалії (коротку шию, низький ріст волосся на потилиці, широку грудну клітину, уроджену ваду серця (УВС) та УВР нирок, нейросенсорну туговухість, набряки кистей та стоп, диспластичні нігті). Майже у 50% пацієнток відмічають двостулковий аортальний клапан, і, отже, підвищений ризик розширення та розшаровування аневризми кореня аорти; майже у 60% є аномалії нирок та підвищений ризик дисфункції нирок. Особини з ізохромосомою  Х нагадують пацієнток з класичним 45,Х; пацієнткам з делецією Хр- властиві низький зріст та УВР. Якщо ріст пацієнтки із СТ відстає нижче 5-го процентиля, зазвичай призначають СТГ до досягнення кісткового віку, який відповідає 15 рокам.  Таке лікування додає росту 10 см; прибавка росту тим менша, чим пізніше розпочате лікування гормоном росту. Паралельна терапія естрогенами зменшує ефективність гормону росту. Терапію естрогенами починають у віці 14-15 років, для забезпечення розвитку вторинних статевих ознак та зниження ризику остеопорозу. Прогестерон для появи менструацій додають до лікування  або під час першої вагінальної кровотечі, або на другому році терапії естрогенами.

Особам з делецією Хq- притаманна лише дисфункція гонад. У деяких пацієнтів можлива присутність хромосоми Y (повна або часткова) в ряді клітин (варіант 45Х/46ХY  проявляється вірилізацією, відмічається змішана дизгенезія гонад, що є чинником ризику щодо розвитку гонадобластоми).  У 70% випадків СТ єдина Х-хромосома материнського походження. Х-хромосома батьківського походження визначає інший фенотип: ожиріння, аномалії нирок та очей, порушення ліпідного обміну. Допускається ймовірність впливу імпринтингу генів, розташованих на короткому плечі Х-хромосоми.   У більшості пацієнток інтелектуальний розвиток задовільний. Якщо є інтелектуальна затримка, як правило, виявляється структурна аномалія Х-хромосоми. Хворі із СТ зазвичай сором’язливі та замкнені.

Окрім ускладнень, які викликані УВР, у жінок із СТ частіше зустрічаються остеопоротичні переломи кісток, тиреоїдит, цукровий діабет І та ІІ типу, коліти та захворювання серцево-судинної системи.  Ймовірно, в основному за остеопороз  та атеросклероз, ішемічні захворювання серця та інсульти відповідає естрогенна недостатність.

Виявлення СТ у внутрішньоутробному періоді є випадковою знахідкою, коли дослідження каріотипу плоду проводиться з іншої причини (старший вік матері та ін.). Приводом для дослідження каріотипу можуть слугувати виявлені при УЗД плоду характерні ознаки: кістозна гігрома, коарктація аорти, аномалії будови лівих відділів серця, брахіцефалія, аномалії будови нирок, багатоводдя, маловоддя, затримка внутрішньоутробного розвитку плоду. Порушення гормонального статусу матері при скринінговому дослідженні за 3-4-ма показниками (АФП, β-ХГ, інгібін А, естріол) дають підставу припустити наявність СТ у плода. Однак, єдиним достовірним діагностичним критерієм є дослідження каріотипу. Більше того, при пренатально встановленому діагнозі каріотипування слід повторити відразу після народження. Плід з каріотипом 45,Х з високою ймовірністю піддається спонтанному аборту, але може виявитися життєздатним. Постнатально у всіх дівчат з характерними стигмами дизембріогенезу слід провести каріотипування. При виражених клінічних проявах та відсутності змін  при дослідженні хромосомного набору в лімфоцитах слід повторити каріотипування, використовуючи інші тканини (наприклад, фібробласти). При наявності ознак вірилізації або виявленні нерозпізнаних ділянок статевої хромосоми (Х або Y) слід провести дослідження на наявність генетичного матеріалу Y-хромосоми (дослідження на наявність SRY гена). Наявність Y-хромосоми або її ділянки є чинником ризику розвитку гонадобластоми. Тому, при веденні таких пацієнтів краще провести превентивну гонадектомію. Окрім того, медична допомога включає наступні види діагностики: ЕхКГ з метою оцінки  розширення кореня аорти та клапанних захворювань серця; УЗД нирок для виключення вроджених аномалій та навантажувальний тест для виявлення цукрового діабету.  У пацієнток з повною дизгенезією яєчників не буває спонтанних овуляцій та вагітності. Однак, якщо дозволяє стан серцево-судинної системи та нирок, жінки із СТ можуть мати дітей у випадку підсадки заплідненої яйцеклітини.  Зазвичай з метою діагностики СТ проводиться дослідження периферичних лімфоцитів, однак воно не здатне визначити делеції та транслокації  хромосом. Використання хромосомного  зондування виявляє також зміни каріотипу, як делеція або наявність ізохромосоми, та у випадку СТ показує, що повна моносомія зустрічається лише у 50-60% хворих, 10-13% дівчат – мозаїчний варіант СТ (45,Х/46,ХХ). У 5-6% пацієнтів зустрічаються структурні аномалії  Х-хромосоми: ізохромосома Х, кільцева Х, делеція короткого або довгого плеча Х хромосоми. Вираженість клінічних ознак в цих випадках визначається наступними чинниками: вмістом клону 45,Х, балансом матеріалу Х-хромосом або відсутністю в ній Y-хромосоми, органно-тканинним розподілом різних клітинних ліній. Кількісні, якісні або структурні аномалії Х-хромосоми можуть бути наслідком розходження хромосом, що призводить до анеуплоїдії.

СТ не пов'язаний із віком матері або батька. Зазвичай СТ є спорадичним і емпіричний ризик повторення СТ у сибсів не перевищує загальнопопуляційний.  Якщо СТ запідозрений під час УЗД плоду, діагноз слід підтвердити за допомогою каріотипування ворсин хоріону або амніоцитів. Серед  жінок  із СТ, які спонтанно менструюють, описано декілька випадків настання вагітності. У одного з трьох дітей, що народилися, відмічені УВР (УВС, синдром Дауна, spina bifida). Якщо підвищений ризик аномалій реальний факт, то його причина

Отже, дівчата, які мають затримку росту в поєднанні із УВР нирок та УВС, характерними стигмами дизембріогенезу, потребують консультації дитячим гінекологом, ендокринологом, генетиком та ультразвукового дослідження внутрішніх статевих органів і каріотипування.