Синдром Мартіна-Белла

МЕДИКО-ГЕНЕТИЧНЕ КОНСУЛЬТУВАННЯ

ПРИ СИНДРОМІ МАРТІНА-БЕЛЛА

доц.Ластівка І.В.


Розумова відсталість є найбільш частою причиною інвалідності в дитячому віці. За даними літератури, доля спадкових олігофреній складає 20-50%, причому більша частина з них є недиференційованими.

Спадкова розумова відсталість у більшості випадків зчеплена з Х-хромосомою. На сьогодні відомо більше 30 генів синдромальної та 15 генів неспецифічної Х-зчепленої розумової відсталості, найбільш поширеною причиною з яких є синдром ламкої Х-хромосоми.

Першими кроками на шляху виокремлення диференційованих форм були описання зчеплених зі статтю форм розумової відсталості та виявлення ламкої ділянки Х-хромосоми  у чоловіків  у 1969 р. H.LubsСиндром описаний в 1943 році Martin J. и Bell J., його детальна  характеристика дана J. Cantu.

Це – одне з більш ніж 50 повязаних із Х-хромосомою розладів, які викликають затримку психічного розвитку,  що має велику поширеність. Розташована на ламкій  ділянці на Х-хромосомі, Fra(X) зв’язана зі статтю і тому частіше зустрічається в чоловіків. Хоча в різних роботах наводяться різні оцінки, морбідність складає 1:1500 у чоловіків та 1:2000 – у жінок.

Встановлена генетична гетерогенність данного синдрому. Окрім «класичної» форми синдрому - FRAXA, виявлена мікроделеція гена FМR1 (без ампліфікації триплета CGG та аномального метилювання), виділені нові ламкі ділянки, які позначаються як форми: FRAXE (той же триплет CGG, локалізація гена в тому ж сегменті Xq27.3, але дистальніше на 500 тисяч пар основ від сайту FRAXA) і форма FRAXF (триплет GCC; локалізація гена в сегменте Xq28 на 1-2 млн пар основ дистальніше сайта FRAXE або ближче до теломери).

Синдром Мартіна-Белла цікавить дослідників не лише високою частотою, але й невідповідністю класичній уяві про зчеплене зі статтю успадкування та, звідси, складністю медико-генетичного консультування. Для цього синдрому характерні варіабельна експресивність,  неповна пенетрантність (80% у чоловіків, 30% - у жінок) і напівдомінантний характер успадкування. Передача захворювання не підпорядковується менделівським законам. По-перше, в ряді родоводів прослідковується передача мутантного алеля через чоловіків, які не мають виражених клінічних ознак або мають дуже стерті форми неспецифічної розумової відсталості, так званих, нормальних трансміттерів. Вони складають 20% серед чоловіків, які несуть мутантний алель в гені FRAXA (іноді його позначають як FMR1). По-друге, у значного відсотка гетерозиготних жінок спостерігається варіабельний ступінь прояву деяких симптомів захворювання, а рівень зниження інтелекту корелює з експресією цитогенетичного маркера захворювання (marXq28). У 40% облігатних гетерозигот спостерігаються типові фенотипові особливості, більш виражені у дорослих, ніж у дітей.

При цьому гетерозиготні жінки, які отримали мутантний алель від фенотипово нормального батька-трансміттера, можуть бути інтелектуально збережені. В первинних культурах лімфоцитів таких жінок відсутні клітини з фрагільними сайтами. На відміну від цього, у хворих хлопчиків наступного покоління інтелект знижений, а кількість лімфоцитів з перетяжками в ділянці Xq27-28 складає, в середньому, 29%. Ще однією складністю є те, що при повторних цитогенетичних дослідженнях ламка ділянка не виявляється більше ніж у 50% жінок-носійок. 50% гетерозиготних жінок, частіше це – рідні сестри хворих чоловіків мають  порушення розумового розвитку, однак менш виражену, ніж у чоловіків з повною мутацією.

Третя особливість успадкування синдрому Мартіна-Бела полягає в геномному імпринтингу, наслідком якого є антиципація захворювання при проходженні мутантного алеля через жіночий гаметогенез. Збільшення частоти осіб з ознаками захворювання, а також висока частота розумової відсталості в наступних поколіннях, отримало назву «парадокса Шермана».  Відкриття на початку 90-х гена, що відповідає за природу синдрому Мартіна-Белла (FRAX), розшифровка молекулярного генезу ідентифікованих у хворих мутацій пояснили парадокс Шермана. Так, в промоторній області гена FRAX розташовується нестабільний тринуклеотидний повтор CGG. При проходженні його через оогенез може статися зростання кількості копій спочатку до премутації, потім з утворенням мутації. При експансії CGG-повтора спостерігається різний ступінь метилювання промотора гена FRAX, що призводить до зниження рівня його транскрипції.

У багатьох пацієнтів чоловічої статі може відмічатися судомний синдром. Fra(X) має також коморбідність з аутизмом, в той же час у багатьох хворих чоловічої статі з діагнозом аутизму виявляється Fra(X) при цитогенетичному дослідженні. Варіабільність співпадань в різних роботах дуже висока, ймовірно, внаслідок розходження діагностичних ознак аутизму. Тим не менш, рекомендація проводити усім пацієнтам чоловічої статі з діагнозом аутизму скринінг на Fra(X) є виправданою.

Синдром Fra(X) може бути ідентифікований спеціальним тестом, але неповна пенетрантність у чоловіків, фенотипові ефекти у значної кількості носійок жіночої статі та важкість діагностики у осіб жіночої статі з невираженою симптоматикою ускладнюють генетичне консультування.

Інформація про родовід для сімей ризику має включати в себе наступні питання:

-                     початок неврологічних симптомів, описаних у  FXTAS у дорослих;

-                     наявність родичів жіночої статі з безпліддям та ранньою менопаузою;

-                     наявність родичів з відхиленнями в розвитку, мовленні, з поведінковими розладами або зниженням здатності до навчання.

Показаннями для скринінгу на ламку Х-хромосому є:

-                     особи з розумовою відсталістю, затримкою розвитку або аутизмом;

-                     люба особа, у якої є хворий на синдром Мартіна-Белла або родичі із сімейними формами розумової відсталості;

-                     плоди у матерів-носійок.