Ретинобластома

РЕТИНОБЛАСТОМА

доц. Ластівка І.В.

Ретинобластома (РБ) (MIM №180200) – рідкісна злоякісна ембріональна пухлина сітківки ока, яка розвивається з недиференційованих ембріональних тканин нейроектодерми та викликана успадкованими або соматичними мутаціями, або їх поєднанням, в обох алелях гена RB1. Частота в популяції усіх країн – 1:15000-30000 серед немовлят.

Білок РБ – супресор пухлинного росту, який відіграє роль в регуляції проходження клітин, що діляться через клітинний цикл та вихід з нього диференційованих клітин. Білок РБ виконує ці дві функції, при мутації стається його нестача. РБ – перша пухлина, яка стала «прототипом» «двоступеневої моделі» канцерогенезу спадкового раку A.Knudson у 1971 р., відповідно до якої, для розвитку РБ необхідно пошкодження (мутація) обох алелей гена RB1, що схиляє до РБ (1 локус – два удари). При успадкованій РБ мутація одного алеля гена RB1 стається ще в статевій клітині одного з батьків. Вона може бати успадкованою або виникнути de novo, тоді кожна клітина майбутньої дитини буде нести мутацію гена RB1 в гетерозиготному стані (термінальна мутація). Мутація другого алеля гена стається в одній або декількох клітинах сітківки ока. Таким чином, пошкодження обох алелей гена призводить до втрати функції онкосупресорного гена RB1, що веде до втрати контролю переходу клітини з G1 в S-фазу та до активацыъ протоонкогеныв. Наслідком цього суммарного ефекту є неконтрольоване накопичення мутацій, злоякісна трансформація та пухлинна прогресія. Маніфестація РБ в спадкових випадках виникає в більш ранньому віці та носить білатеральний та мультифокальний характер.

При неспадковій РБ мутації обох аллелей гена стаються в клітинах сітківки ока та виявляються лише в клітинах пухлинної тканини (соматична мутація). Клінічно пухлина носить однобічний, моно фокусний характер ураження. Така пухлина не успадковується і становить 60% усіх випадків РБ.

Дисфункція гена RB1 виявляється також в пухлинних клітинах при остесаркомі, мякотканинних саркомах, раці легень та асоціюється з прогресією інших пухлин, де мутації в гені RB1 виявляються лише в соматичних клітинах.

До інактивації гена RB1 призводять наступні види мутацій:

-                     Хромосомні (зачіпають район локалізації гена RB1 на довгому пелчі хромосоми 13q14.2;

-                     Генні (змінюють структуру ДНК гена RB1;

-                     Епігенетичні (призводять до поршунення функції гена при збереженій структурі внаслідок порушення метилування та зміни експресії мікроРНК.

Мозаїчні мутації, згідно літератури, зустрічаються з частотою 5,5% та 3,8% при білатеральній та моно латеральній РБ, відповідно.

Успадковану мутацію RB1виявляють у 40% пацієнтів з РБ, але лише у 10% з них мають інших уражених членів родини. Існує підтвердження, що більшість нових успадкованих мутацій виникає у батьківських алелях, а соматичні мутації виникають з рівною частотою як в материнських, так і в батьківських алелях.

РБ зазвичай успадковується як аутосомно-домінантна (АД) ознака з повною пенетрантністю, але у 50% випадків – з неповною.  

Пацієнти з двобічною РБ зазвичай проявляються на першому році життя, тоді як однобічна форма проявляється дещо пізніше (24-30 міс). Близько 70% пацієнтів мають однобічну РБ, 30% - двобічну. Усі хворі з двобічною РБ мають успадковані мутації RB1, але не у всіх людей з цими мутаціями розвивається двобічна патологія. хвороба діагностується до 5 років у 80-95% пацієнтів. Клінічними ознаками є косоокість, лейкокорія («котяче око»), зміна кольору райдужки. Діагноз встановлюється при огляді очного дна. Пухлина швидко проростає в тканини ока, поширюється на орбіту, зоровий нерв, метастазує в центральну нервову систему. РБ летальна при відсутності лікування; при вірній терапії у 80-90% пацієнтів вдається стримати хворобу впродовж 5 років після встановлення діагнозу.

Пацієнти з RB1 мають помітно вищий ризик вторинних неоплазій; цей ризик збільшується впливами чинників оточуючого середовища. Найбільш часті вторинні пухлини – остеосаркоми, саркоми м`яких тканин та меланоми. У пацієнтів з не спадковою РБ збільшення ризику злоякісних пухлин немає.

Метою терапії є лікування хвороби та збереження зору. Лікування залежить від розміру пухлини та залучення тканин. Варіанти лікування при РБ- енуклеація, різні види променевої терапії, кріотерапія, лазерна коагуляція та хіміотерапія.

При однобічному ураженні на момент огляду, необхідні часті обстеження для виявлення нових РБ в здоровому оці, оскільки 30% спорадичних випадків викликані новою успадкованою мутацією. Таке спостереження рекомендовано проводити впродовж 7 років.

Спадкові форми РБ зустрічаються у 40% хворих; серед них більшу частину становлять мутації de novo; частота сімейних випадків при цій пухлині 10-12%. Якщо в одного з батьків двобічна РБ і він, ймовірно, несе успадковану мутацію, емпіричний ризик для дитини становить 45%; це відображає високу ймовірність другої соматичної мутації на другому алелі гена RB1 у дитини. Однак, якщо у одного з батьків однобічне ураження, емпіричний ризик захворювання у дитини становить від 7-15%; це відображає співвідношення успадкованих та соматичних мутацій у таких пацієнтів. Майже 90% дітей з РБ – перший випадок у родині. При обстеженні сітківки у 1% здорових батьків хворих дітей виявляється підтвердження РБ, що спонтанно розрішилася. Отже, для цих родин ризик народити хвору дитину становить 45%. У рідкісній ситуації, коли один з батьків  - непенетрантний носій мутації гена RB1 родин, в яких жоден з батьків не мав РБ, ризик повторення дорівнює загально популяційному.

Наводимо власне спостереження випадку СС у двомісячної дитини, яка знаходилася на стаціонарному лікуванні. Клінічний діагноз: ГРЗ, гострий ринофарингіт. Множинні уроджені вади розвитку: уроджена вада розвитку центральної нервової системи: агенезія мозолистого тіла, арахноїдальна кіста; трансмісійна втрата слуху справа. Синдром Стіклера без очних аномалій.  Дитина народжена молодим подружжям від І-шої вагітності та І-ших фізіологічних пологів. Антропометричні дані відповідали терміну гестації. У матері гепатит С з підвищеним вірусним навантаженням.  Генеалогічний анамнез: спадковість по лінії матері не обтяжена; по лінії батька – онкопатологія. Стан хлопчика був важким за рахунок респіраторного дистрес-синдрому, у зв’язку з чим потребував допоміжної вентиляції. Дитині було проведено комплексне обстеження. Об`єктивно виявлено загальну гіпотонію, знижені рефлекси, гіпотрофію, гіпертелоризм, низько розташовані вуха, ретрогнатію, незначний тонічний тремор. Язичок частково розщеплений і короткий, у зв’язку із чим були проблеми з годуванням.  Окрім того, у дитини виявлені внутрішньопечінкова кіста; УВС, мінімальний дефект міжшлуночкової перетинки. Цитогенетичне дослідження виявило делецію 39 МВ 13q14.13q31.1 Лікарем-генетиком було встановлено Синдром Стіклера без очної патології. Визначено високий (40-60%) ризик розвитку ретинобластоми.

Наведений випадок свідчить про ранню діагностику випадку СС у дитини. Таким чином, знання дисморфології та генетичних принципів розвитку є необхідним для вірної діагностики кожного виду уродженої вади розвитку та розуміння того, що різні первинні причини пов’язані із різними прогнозами. По цій причині лікар, який практикує повинен мати практичні знання основних принципів біології розвитку та бути знайомим з тим, як аномальна функція генів порушує розвиток їх пацієнтів.

 

Медико-генетичне консультування:

Відкриття генів, асоційованих з розвитком ретино бластоми, значно підвищило ефективність медико-генетичного консультування (МГК). Усі родини, які мають дітей із ретино бластомою, повинні бути спрямовані на консультацію до лікаря-генетика незалежно від сімейної історії.

Основні клініко-генеалогічні критерії спадкових форм ретино бластоми:

-                     ранній вік розвитку захворювання;

-                     білатеральне ураження;

-                     характер росту пухлин, як правило, мультицентричний (67,0%);

-                     наявність аналогічної пухлини у іних членів родини;

-                     трлатеральна РБ – поєднання у хворого білатеральної РБ (рідко моно латеральної) з пухлиною епіфіза – пінеобластомою, яка має спільне з РБ походження з нейроектодерми.

-                     Вивчення клініко-епідеміологічних особливостей РБ необхідне для подальшого молекулярно-генетичного обстеження, виявлення генотип-фенотип кореляцій з метою уточнення прогнозу перебігу пухлинного процесу та прогнозу для нащадків.

-                     При прогнозі нащадків для дітей хворого на РБ та його братів та сестер лікар-генетик враховує наявність декількох чинників: сімейної історії, важкості клінічного ураження, інформативності методів молекулярно-генетичного аналізу частоту можливого мозаїцизму мутацій гена RB1 , а також частоту можливого гонадального мозаъцизму у батькыв. При спорадичный былатеральный формы РБ, асоцыйованый з успадкованою мутацыэю , та при відсутності мутації в батьків прогноз для нащадків хворого становить 50%, для братів та сестер – сприятливий (0,6%).

-                    При плануванні дітонародження особам, які перенесли в дитинстві ретино бластому, асоційовану з успадкованою мутацією гена RB1, можливе проведення допологової діагностики зх. Метою виявлення носійства мутації гена у плода. Терміни вагітності при проведенні допологової діагностики зазвичай залежать від рішення подружжя:

-               Якщо подружжя вирішить перервати вагітність у випадку успадкування мутації плодом, рекомендується аналіз ДНК з клітин хоріона, виділеної  при біопсії в терміні 10-12 тиж вагітності;

-       Якщо подружжя вирішують провести допологову діагностику із меою раннього виявлення схильності до ретино бластоми у плода та наступного своєчасного лікування, то рекомендується проводити аналіз ДНК за клітинами навколоплідних вод, отриманих при амніоцентезі в терміни 15-20 тиж гестації, коли менше ускладнень від процедури.

-         При виявленні носійства гермінаьної мутації у плода рекомендовано його УЗД з прицільним дослідженням очей кожні 4 тиж внутрішньоутробного розвитку. У випадку виявлення внутрішньоутробно пухлини ока можливе передчасне полого розрішення після 36-го тиж. вагітності  з метою ранньої більш ощадної терапії РБ.

 

Таким чином, РБ – важке захворювання, яке призводить до сліпоти. Успіхи в лікуванні дозволяють зберегти життя 90% пацієнтів, однак якість життя залежить від ранньої діагностики пухлини. Офтальмоскопія очного дна з періоду новонародженості та в подальшому в динаміці в умовах поліклінічної офтальмологічної служби є запорукою своєчасної діагностики РБ. Рання діагностика початкових ознак РБ, в т.ч. ДНК-діагностика, яка підтверджує спадкові форми, дозволить покращити якість життя дитини та спланувати дітонародження наступних дітей.