Полікістоз нирок з аутосомно-домінантним типом успадкування

ПОЛІКІСТОЗ НИРОК З АУТОСОМНО-ДОМІНАНТНИМ ТИПОМ УСПАДКУВАННЯ: МЕДИКО-ГЕНЕТИЧНЕ КОНСУЛЬТУВАННЯ

доц. Ластівка І.В.

Полікістозна хвороба нирок – генетично різнорідне захворювання, яке супроводжується утворенням множинних кіст в паренхімі обох нирок. За типом успадкування виділяють аутосомно-домінантний полікістоз нирок (АДПН) та аутосомно-рецесивний полікістоз нирок (АРПН). АДПН – одне з найбільш поширених спадкових захворювань нирок, яке характеризується віковою залежністю розвитку кіст нирках та призводить до ниркової недостатності. Поширеність його становить 1:300-1000 у всіх етнічних групах.

Приблизно у 85% пацієнтів полікістоз І типу (АДПНІ) викликаний мутаціями в гені PKDІ, полікістоз ІІ типу (АДПНІІ) виникає внаслідок мутацій в гені PKD2.  Описані випадки транс-гетерозиготного успадкування  мутаціями в обох генах, які перебігають більш важко, хоча хворі досягають зрілого віку. Але гомозиготні мутації, як PKDІ, так і PKD2, не сумісні із життям [1, с.58]. Ген PKDІ розташований на хромосомі 16р13.3 та  кодує поліцистин-1, трансмембранний рецептороподібний білок невідомої функції. Ген PKD2 розташований на хромосомі 4q13-23 та  кодує поліцистин-2, мембранний білок, гомологічний натрієвому та кальцієвому α1 каналам. Поліцистин-1 та поліцистин-2 взаємодіють як частина гетеробагатомірного комплексу [3, с.530].

Утворення кіст при АДПН відповідає «двоударному» механізму, який спостерігається при мутаціях генів-супресорів пухлинного росту та новоутвореннях, т.т. для формування кіст мають втратити функцію обидва алеля гена PKD1 або PKD2. Цей феномен ще зветься «втрата гетерозиготності». Механізми функціональної причини утворення кісти при втраті функцій поліцистинів включає невірне розташування білків на поверхні клітини, в нормі обмежене базолатеральною або епітеліальною поверхнею тубулярних клітин нирки, які формуються.

Патогенез пов'язаний з первинними змінами в первинних аксонемах, в структуру яких входять поліцистини та фіброцистин. Цилії є механосенсорами току сечі, які, реагуючи нахилом на рідину, що протікає, активують сигнальні шляхи. Зниження синтезу поліцистинів та фіброцистину порушує механорецепцію,  знижується рівень внутрішньоклітинного кальція, активуються проліферативні процеси епітелія, епітеліоцити діляться у випадковому напрямку, утворюючи кісту.

АДПН може виявлятися в любому віці, але ознаки частіше з`являються на третьому-четвертому десятилітті життя, 2-5% усіх випадків приходиться на вік до 15 років. У пацієнтів виникають інфекції сечових шляхів, гематурія, порушення уродинаміки, ніктурія, крововиливи в кісти, скарги на болі в попереку, викликані їх збільшенням. Артеріальна гіпертензія виявляється у 20-30% дітей та в 75% дорослих з АДПН. Майже половина хворих до 60 років життя має ниркову недостатність. Гіпертонія, повторні інфекції сечових шляхів, чоловіча стать – найбільш важливі чинники, які вказують на ранній розвиток ниркової недостатності. Приблизно 43% пацієнтів з початком хвороби відразу після народження помирають від ниркової недостатності впродовж першого року життя; у решти до 30 років життя формується термінальна ниркова недостатність, та/або гіпертонія. АДПН демонструє як міжсімейну, так і внутрішньосімейну мінливість за віком початку та важкістю. Частина міжсімейної мінливості вторинна відносно фокусної гетерогенності, оскільки пацієнти з полікістозом ІІ типу мають більш м`які прояви захворювання, ніж пацієнти з І типом хвороби. Внутрішньосімейна мінливість, викликана сумісним впливом середовища та генетичного фону, оскільки мінливість більш виражена між поколіннями, ніж серед сибсів. Окрім кіст нирок, у пацієнтів з АДПН можуть утворюватися кісти в печінці, підшлунковій залозі, яєчниках та селезінці, внутрішньочерепні аневризми, пролапс мітрального клапану (ПМК) та дивертикул товстої кишки. Кісти печінки часто зустрічаються як при АДПН-1, так і при АДПН-2, тоді як кісти підшлункової залози  зазвичай спостерігають при АДПН-1. АДПН може поєднуватися з вродженим дефектом очей у вигляді центральних катаракт, дистрофією або дисплазією сітківки, мікрокорією, відсутністю циліарного тіла, вродженою сімейною сліпотою. Субарахноїдальні крововиливи можуть бути результатом поєднаних  артеріальних аневризм.

Спектр клінічних знахідок у дітей з АПН широкий, починаючи з пренатальної УЗД масивно збільшених нирок та оліго/ангідрамніона з можливою перинатальною смертю із-за дихальної недостатності, закінчуючи випадковими знахідками безсимптомних кіст у дітей. Залучення нирок в патологічний процес може бути однобічним. Чинниками ризику прогресування у дітей є раннє збільшення в розмірі нирок, велика кількість кіст, артеріальна гіпертензія вище 75 перцентилів.

На прояви АДПН впливають також і негенетичні чинники. Про це свідчить той факт, що малюки жіночої статі формують ниркову недостатність у віці старше 2 років, однак ниркові кісти в них розвиваються так само, як у малюків чоловічої статі; виявлена відмінність між полікістозними нирками хлопців та дівчат в характері запального інфільтрату та фіброзу; кістозне ураження печінки важче перебігає в жінок, особливо в тих, хто приймав гормональні контрацептиви, які заміщають естрогенну терапію, і в кого в анамнезі чисельні вагітності. Вважають, що в чоловіків при АДПН швидкість збільшення розміру кіст вища, ніж у жінок, і термінальна стадія ХНН при АДПН2 виникає раніше у чоловіків, що свідчить про роль статевих гормонів, які здатні змінити перебіг хвороби. Доведено також, що кофеїн стимулює проліферацію та секрецію рідини в кістах, а тютюнокуріння є чинником ризику більш швидкого прогресування ниркового ураження та розвитку ХНН, особливо у чоловіків.

АДПН діагностують за сімейним анамнезом та результатами УЗД нирок. Виявлення ниркових кіст при УЗД збільшується з віком, - 80-90% пацієнтів  мають кісти до 20 років, майже 100% - до 30 років життя. При АДПН1 кісти виявляються в 60% випадків до 5 років, в 75-85% - у віці 5-18 років. У 2009 р. були розроблені нові, уніфіковані критерії УЗД-діагностики АДПН для осіб з 50% ризиком (Ravine D. Et al., 1994, Pey et al., 2009).  При відсутності кіст на УЗД у батьків молодше 30 років слід обстежити дідуся та бабусю. У випадках, коли можна виключити наявність АДПН у батьків (одна кіста або відсутність кіст у осіб у віці 40 років та більше) та батьківство не викликає сумніву, слід подумати про ймовірність de novo мутації (8-10% усіх випадків АДПН). В цьому випадку ризик розвитку АДПН у сибсів мінімальний. З метою діагностики позаниркових кіст у дітей із АДПН, рекомендовано використовувати більш інформативні методи – МРТ/КТ.

Надання допомоги хворим на АДПН націлено на затримку розвитку ниркової недостатності. Болі, викликані збільшенням нирок, є маркером важкості захворювання та зменшуються при дренуванні та склерозуванні кіст. З впровадженням нових методів лікування АДПН, ефективність яких буде тим вища, чим раніше вони будуть призначені, виникне необхідність в максимально ранній постановці діагнозу – до розвитку кіст в нирках. В зв’язку з цим особливої важливості набуває молекулярно-генетична діагностика АДПН.

При проведенні медико-генетичного консультування родинам з АДПН, слід пам’ятати, що близько 90% пацієнтів мають АДПН в сімейному анамнезі; лише 10% АДПН виникають в результаті  нових мутацій в генах PKD1 або PKD2. Батьки з АДПН мають 50% ризику народити хвору дитину. Точно передбачити важкість проявів захворювання  неможливо із-за варіації експресивності. Якщо необхідно для пренатальної діагностики або ідентифікації родича – донора нирки, діагноз можна підтвердити аналізом зчеплення або прямим виявленням мутації. Аналіз зчеплення вимагає участі не менше двох (а краще декількох) уражених членів родини, що не завжди є можливим. Таким чином, при наявності лише одного хворого в родині та у випадку мутації de novo використання цього методу є неможливим. Пряме секвенування – метод, який найбільше підходить для дослідження та забезпечує виявлення мутацій у 78-90% випадків. Однак, у зв’язку із тим, що більшість мутацій унікальні для конкретної родини та 1/3 PKD мутацій, що виявляються, являють собою missense варіанти, патогенність деяких змін важко довести. Для виявлення делецій/дуплікацій можуть бути використані такі методи, як якісний ПЛР, ПЛР довгих фрагментів, метод мультиплексної ампліфікації, матрична геномна гібридизація. Частота виявлення делецій/дуплікацій становить 4% при PKD1 та біля 1% - при PKD2.  Для сімей, в яких відома мутація або можливий аналіз зчеплення, ризик повторення може бути змінений при аналізі ДНК плоду.

Таким чином, з метою покращення раннього виявлення АДПН, слід керуватися міжнародними рекомендаціями щодо проведення УЗД нирок та обов’язково проводити медико-генетичне консультування родини із складанням родоводу, як мінімум трьох поколінь.