Нейрофіброматоз Реклінгхаузена

НЕЙРОФІБРОМАТОЗ РЕКЛІНГХАУЗЕНА: МЕДИКО-ГЕНЕТИЧНЕ КОНСУЛЬТУВАННЯ

доц.Ластівка І.В.

Нейрофіброматоз  першого типу  (НФІ) (OMIM 162200; 101000) – відноситься до бластоматозів і є панетнічним аутосомно-домінантним (АД) захворюванням із ознаками, які найбільш часто проявляються з боку шкіри, очей, скелету та нервової системи. Хворобу вперше описав Фредерік фон Реклінгхаузен у 1882 р. 

НФІ викликаний мутаціями в гені нейрофібромі ну (NF1). Хвороба зустрічається із частотою 1:3000-3500 осіб та відноситься до одного з найбільш частих захворювань з АД-типом успадкування. Біля 50% мають нові мутації; частота їх становить 1 мутація на 10000 живонароджених. Біля 80% нових мутацій батьківського походження, однак вплив батьківського віку на частоту мутації не підтверджено. NF1 – ген, який розташований в сегменті 17q11.2 та кодує білок нейрофібромін, який в нормі пригнічує пухлинний ріст та експресується здебільшого в головному а спинному мозку та периферичній нервовій системі. Вважають, що нейрофібромін регулює активацію ГТФази Ras, контролює клітинний поділ  та функціонує як супресор пухлинного росту.

Клінічні прояви пов’язані із втратою функції продукту гена: 80% мутацій викликає вкорочення молекули білка.  НФІ характеризується вкрай високою клінічною мінливістю, як між- так і внутрішньо сімейною. Ця мінливість, ймовірно, викликана комбінацією генетичних, негенетичних та випадкових чинників. Чіткої кореляції генотип-фенотип не виявлено, хоча великі делеції частіше спостерігають у хворих із неврологічними проблемами.

НФІ – мультисистемне захворювання з неврологічними, м`язево-скелетними, очними та шкірними аномаліями, а також із схильністю до новоутворень. Діагноз НФІ встановлюється за умов виявлення двох та більше наступних критеріїв: шість та більше п’яла «кави з молоком», які мають більше 5 мм в діаметрі піж час статевого дозрівання; дві або більше нейрофіброми; веснянки в прихованих ділянках; гліому зорового нерва; два та більше вузликів Ліша; характерний кістковий фенотип (сфеноїдна дисплазія та зменшення кори довгих трубчастих кісток з/без псевдоартрозами); наявність родича першого ступеня спорідненості з НФІ.

НФІ маніфестує після 8 років. Дітям, які успадкували НФІ, діагноз може бути встановлений на першому році життя, оскільки для них вимагається наявність лише однієї ознаки хвороби.

НФІ – хвороба з високою варіабельністю. Плями «кави з молоком» присутні майже у всіх хворих, веснянки спостерігають в 90% випадків. Веснянки в прихованих місцях мають 90% хворих до 7 років. Чисельна кількість пацієнтів мають лише шкірні ознаки хвороби та вузлики Ліша на райдужці. Чисельні нейрофіброми зазвичай  присутні у дорослих. Очні прояви включають гліоми зорового нерва, які  можуть призвести до сліпоти та вузлики Ліша (гамартоми) на райдужці (до 10 років мають 70% хворих). Найбільш важкими ускладненнями є прояви з боку кісткової системи – сколіоз, дисплазія хребців, псевдоартрози та надлишковий ріст. Можливі часті переломи, які тривало не зростаються. Часто зустрічаються стеноз легеневих, ниркових та церебральних судин та гіпертронія. Найбільш частими пухлинами у дітей із НФІ є гліоми зорових нервів, пухлини мозку та злоякісні мієлоїдні хвороби.

Прогноз сприятливий. До 6 років майже у всіх хворих є достатньо симптомів для постановки діагнозу. Ускладнення діляться на органічні (макроцефалія, нейрофіброматоз на слоновість, сколіоз, хибні суглоби, уроджені вади серця) та функціональні (епілепсія, порушення мовлення та здатності до навчання, розумова відсталість, артеріальна гіпертонія) та онкологічні. Біля 50: усіх дітей із НФІ мають когнітивні проблеми або дефіцит уваги, який зберігається у дорослому віці.

При встановленні діагнозу НФІ рекомендовано використовувати діагностичні критерії, рекомендовані Міжнародним комітетом експертів по нейрофіброматозу. До особливостей фенотипових проявів відносяться: вік початку від пренатального до пізнього дитинства; плями кави з молоком;  веснянки в прихованих ділянках шкіри; нейрофіброми; вузлики Ліша; плексиформні нейрофіброми; гліоми зорових нервів; специфічне пошкодження кісток. У хворих з ознаками НФІ, які обмежені однією ділянкою тіла, що мають здорових батьків, може діагностуватися сегментний (локальний) НФІ. Сегментний НФІ може представляти випадковий розподіл клінічних ознак або соматичний мозаїцизм по мутації в гені NF1. Ідентифікацію мутацій не сьогодні стандартно не проводять із-за великого розміру гена та крайньої алельної гетерогенності. Фізичний розвиток оцінюють за діаграмами, розробленими спеціально для хворих нейрофіброматозом. Для виключення гліоми зорового нерва та вузликів Ліша усіх вперше виявлених хворих спрямовують на офтальмологічне дослідження (за допомогою щілинної лампи), яке повторюють щорічно до 6 років; в більш старшому віці ця пухлина зустрічається рідко. У 39% дітей із гліомою зорового нерва, яка захоплює зорове перехрестя, статевий розвиток починається передчасно. Нейрофібросаркоми виникають у 2-5% хворих на НФІ у віці 10-30 років, причому практично завжди на місце плексиформних нейрофібром. Мутація гена НФІ може бути причиною мієлодисплатичного синдрому та рідкісного типу лейкозу – ювенільної мієломоноцитичної лейкемії (ЮМЛ), яка зустрічається у дітей молодше 2 років. Фертильність знижена майже у 50% хворих. Середня тривалість життя становить приблизно 60 років.

Ефективного лікування на сьогодні не існує. Допомога сфокусована на симптоматичній терапії. Спостереження за пацієнтами з НФІ має включати щорічний медичний огляд, в тому числі окулістом, ортопедом, неврологом ; проходити щорічну оцінку психомоторного розвитку та регулярний контроль артеріального тиску.

Деформації, які викликаються НФІ потребують корекції у ортопедів. Нейрофіброми, як косметично та функціонально чинять незручності, видаляються хірургічно. Слід пам’ятати, що хірургічне втручання для цих неоплазм може бути проблематичним, оскільки вони часто інтимно спаяні з нервами та мають тенденцію рецидиву вати в ділянках резекції.

Пацієнти з НФІ мають 50% ризику народити дитину, яка вражена хворобою, симптоми в якої можуть відрізнятися від тих, що є в батьків. Пренатальна діагностика доступна в родина з відомою мутацією в гені NF1, які викликають хворобу, або інформативних за зчепленням. Хоча пренатальний діагноз точний, він не забезпечує прогностичну інформацію з-за крайньої фенотипової мінливості хвороби. Батьки хворої дитини, які не мають ніяких ознак хвороби, мають невеликий ризик повторення при наступній вагітності із-за можливого статевого мозаїцизму, підтвердженого при НФІ.

Раннє виявлення НФІ на рівні педіатричної служби дозволяє визначити міждисциплінарну тактику диспансерного спостереження хворого, а також виявити членів родини – носіїв мутантного гена. Важливим аспектом медичної допомоги є медико-генетичне консультування родини, що сприяє зниженню ризику народження хворих з важкими формами НФІ. Важливим є підвищення рівня підготовки та настороженості лікарів першого ланцюга охорони здоров`я по відношенню до виявлення найбільш поширених форм факоматозів. Необхідним є зв'язок між фахівцями різних профілів з метою своєчасного проведення комплексу додаткових методів діагностики та зменшення ступеня інвалідизації пацієнтів працездатного віку.