Мукополісахаридози у дітей

МУКОПОЛІСАХАРИДОЗИ У ДІТЕЙ:

МЕДИКО-ГЕНЕТИЧНЕ КОНСУЛЬТУВАННЯ

Підготувала: доц.Ластівка І.В.

Мукополісахаридози (МПС) – група спадкових хвороб накопичення сполучної тканини, обумовлених дефектом ферментного розщеплення частини молекули глікозаміногліканів (ГАГ) трьох класів: гепаран-, дерматан- та кератансульфатів і виникають внаслідок накопичення в тканинах (переважно у фібробластах та мезенхімальних клітинах) кислих ГАГ (хондроітинсульфат А та/або гепаранмоносульфат), що призводять до неповноцінного розвитку сполучної тканини і перебігають з ураженням нервової системи, очей, внутрішніх органів та опорно-рухового апарату. МПС були вперше описані C.Hunter у 1917 р. та G.Gunter - у 1919 р. Термінологію «мукополісахаридози» в літературу ввів G.Brante, який у 1952 р. виділив глікозаміноглікани (ГАГ). 

Захворювання обумовлене мутаціями в гені, який кодує лізосомний фермент α-І-ідуронідазу. В результаті цього генетичного дефекту фермент, який синтезується клітинами, втрачає каталітичну активність та стає нестабільним, внаслідок чого в лізосомах клітини порушується розщеплення певних макромолекул ГАГ, яке необхідне для підтримки нормального росту та гомеостазу тканин. Припускають, що причиною розумової відсталості є ураження нейронів: в них містяться ганглізозиди та холестерин. При дослідженні кори головного мозку у хворих на МПС виявлено підвищення гепарансульфату, дерматансульфату та ін. ГАГ. В печінці виявляють ознаки жирової дистрофії та  надлишок кислих ГАГ. При МПС також виявляють зміни обміну білків, що проявляється гіпераміноацидурією.

Основними клінічними проявами МПС є: гіпертензивно-гідроцефальний синдром з макроцефалією; грубі риси обличчя із макроглосією; часті респіраторні захворювання та отити; різні кили; гепатоспленомегалія; помутніння рогівки; затримка психо-мовного, моторного  та фізико-метричного розвитку (невідповідність кістково-папортного віку); сколіоз та контрактури в суглобах; порушення нервової та серцево-судинної систем; множинний дизостоз; екскреція мукополісахаридів із сечею; метахромне забарвлення лейкоцитів та клітин кісткового мозку. При прогресивному перебігу захворювання практично в 100% випадків відзначається ураження муко полісахаридами зорового нерва, а також рогівки одного/обох очей, що супроводжується вираженим порушенням зорової функції. 

Залежно від ферментативних дефектів та важкості клінічної симптоматики виділять 14 типів МПС. В практичному плані усі типи МПС зручно ділити на дві групи – «гурлер-подібний» та «моркіо-подібний» фенотипи. Останній включає синдром Моркіо А та В, а решта 12 – «гурлер-подібний» фенотип. Усі типи, за винятком ІІ типу (синдром Хантера), який успадковується Х-зчеплено рецесивно, успадковуються аутосомно-рецесивно. Наводимо характеристику найбільш частих МПС.

Мукополісахаридоз типу I-Н (синдром Гурлер). Вперше описаний німецьким педіатром Гурлер (G. Hurler) в 1919 р. Часто спостерігається у дітей, батьки яких перебувають у кровному спорідненні. Частота серед новонароджених 1:20000 - 1:25000.

Ознаки хвороби з'являються вже на першому році життя, а до 1-2 років усі клінічні прояви досить виражені. Відзначаються скафоцефалія (череп у формі кіля човна), грубі риси обличчя, шумне дихання ротом, обумовлене аденоїдами і вадами розвитку обличчя та носа. Поступово прогресує відставання в рості, формуються неправильна статура і деформації скелета: шия коротка, нижні ребра виступають, спостерігаються кіфоз грудного та поперекового відділів хребта (у положенні сидячи вид «котячої спини»), лопатки розташовані високо, широкі кисті, V палець, короткий викривлений (кисть нагадує пазуристу лапу). Поступово розвиваються згинальні контрактури, спочатку плечових і ліктьових суглобів, дещо пізніше суглобів нижніх кінцівок, внаслідок чого хворі ходять на напівзігнутих ногах навшпиньки. За рахунок слабкості черевної стінки і значної гепатоспленомегалії живіт збільшений в розмірах. Ураження сполучної тканини проявляється пупковими і паховими грижами, гідроцеле, змінами з боку серця (кардіоміопатія). Виявляються зміни з боку очей (помутніння рогівки, збільшення розмірів рогівки, вроджена глаукома, застійні явища на очному дні і атрофія сосків зорових нервів, пігментна дистрофія сітківки). Спостерігається зниження слуху. Характерний надмірний розвиток пушкового волосся. З віком зростає розумова відсталість аж до стану, що нагадує ювенільну амавротичну ідіотію; неврологічна симптоматика (підвищення тонусу м'язів, паралічі, порушення координації рухів).

При рентгенологічному дослідженні виявляються характерні зміни хребців і хребетного стовпа (тіла хребців кубовидні з закругленими контурами, поступово ущільнюються, XII грудний та I-II поперекові  язикоподібні зі скошеним передньоверхнім кутом, короткими і потовщеними відростками, кутоподібний кіфоз попереково-грудного відділу); грудної клітки (ребра в передніх відділах потовщені, в задніх стоншена, в результаті чого мають саблевидну та лопатовидну форму); ключиць (короткі, з потовщеними медіальними і вигнутими кінцями і опущеними донизу латеральними); плечових кісток (головки їх зменшені в розмірах і зміщені назовні і дистально від недостатньо розвинених суглобових западин лопаток); тазу (здавлений з боків, дах вертлужних западин скошений); стегнових кісток (їх головки невеликих розмірів, можливі підвивих і вивих голівки стегна): інших довгих трубчастих кісток (діафіз і кістково-мозковий розширені, кортикальний шар стоншений); кистей (п'ясткові кістки, середні і проксимальні фаланги широкі і короткі, нігтьові фаланги гіпоплазовані); черепа (макроцефалія, краніостеноз, турецьке сідло у вигляді черевика, кістки лицьового черепа недорозвинені).

На початку розвитку хвороби у дітей раннього віку синдром Гурлера слід  диференціювати з вродженими деформаціями хребта (для останніх не характерна поза «котячої спини», розумова відсталість, грубі риси обличчя, специфічні біохімічні порушення); гіпотиреозом (в анамнезі - тривала жовтяниця і закрепи, сухість шкіри; тонке, тьмяне, ламке, сухе волосся, немає характерних кісткових деформацій).

Мукополісахаридоз типу I-S (хвороба Шейє; пізній синдром Гурлер). Вперше описаний американським офтальмологом Шейє (Н.G. Scheie) в 1962 р. МПС типів I-Н і I-S розглядають як варіанти однієї хвороби. При народженні ознаки хвороби відсутні. Перші симптоми (обмеження розгинання пальців рук) з'являються у 3-6 років. Поступово розвивається обмеження рухів і в інших суглобах верхніх кінцівок. Обмеження рухів нижніх кінцівок незначні, можлива їх вальгусна деформація. Найбільш вираженими симптоми хвороби стають до періоду статевого дозрівання. Відзначається невелика затримка росту. Хворі коренасті з сильно розвиненою мускулатурою, грубі риси обличчя, характерний широкий рот з опущеними вниз кутами. Спостерігається підвищене оволосіння, потовщення шкіри на пальцях, пупкова або пахова грижа. Можливі також синдром зап`ястного каналу внаслідок стиснення серединного нерва, що супроводжується парестезіями в III-IV пальцях кисті і атрофією м'язів підвищення великого пальця, помутніння рогівки, глаукома (у хворих старше 30 років), пігментна дистрофія сітківки. Іноді розвивається недостатність клапанів аорти або аортальний стеноз, гепатоспленомегалія відзначається рідко. Інтелект хворих збережений. При рентгенологічному дослідженні скелета виявляються ті ж зміни, що і при синдромі Гурлера, але менш виражені.

Мукополісахаридоз типу II (синдром Гунтера). Клінічні симптоми з'являються пізніше, ніж при синдромі Гурлера (у дітей старше 2 років) і менш виражені. Частіше хворіють хлопчики. Характерні грубі риси обличчя, скафоцефалія, шумне дихання, низький грубий голос, часті гострі респіраторні вірусні інфекції. Кіфоз зазвичай не розвивається; у 3-4 роки з'являються порушення координації рухів - хода стає незграбною, діти при ходьбі часто падають, змінюється поведінка, характерна емоційна лабільність, агресивність. Відзначаються також прогресуюча туговухість, вузликові ураження шкіри спини, остеоартрити, незначна гепатоспленомегалія. Ураження очей полягає в невеликих застійних змінах зорового нерва і двобічному помутнінні поверхневих шарів рогівки.  Зниження інтелекту виражено в меншій мірі, ніж при синдромі Гурлера. Для МПС ІІ типу характерними  є ожиріння за абдомінальним типом, гіпертрихоз та акроціаноз. Ці діти відносяться до групи ризику щодо розвитку вірусно-бактеріальних пневмоній. При рентгенологічному дослідженні кісткової системи зміни ті ж, що і при МПС I, але менш виражені. Виділяють два варіанти хвороби - А і В. При варіанті А всі симптоми виражені, хвороба протікає важко, з розумовою відсталістю; смерть настає до 15 років. При варіанті В перебіг хвороби легкий, розумова відсталість незначно виражена або відсутня, хворі нерідко доживають до 30 років.

Мукополісахаридоз типу III (синдром Санфіліппо, хвороба Санфіліппо). Описаний американським педіатром Санфіліппо (S. J. Sanfilippo) в 1963 р. Частота 1 на 100 000-200 000 новонароджених. Однаково вражає хлопців та дівчат. Після народження протягом 3-5 років дитина розвивається нормально, проте в деяких випадках спостерігаються незграбна хода, утруднене ковтання. Перші симптоми хвороби у вигляді порушень сну з'являються у дітей старше 3 років. Поступово розвивається апатія, знижується інтерес до іграшок, відзначається затримка психомоторного розвитку, порушення мови, риси обличчя грубіють. З'являються нетримання сечі і калу, діти перестають впізнавати оточуючих. Відзначаються також затримка росту, контрактури суглобів, гіпертрихоз, помірна гепатоспленомегалія. Діти з МПС ІІІ типу мають аномалії розвитку мозкового та лицевого відділів черепа у вигляді збільшених лобових кісток, сплощеного перенісся, великого язика та товстих губ, а також близько розташованих орбіт. Ураження кістково-суглобового апарату більше зачіпає дрібні суглоби, ніж хребет, і проявляється у вигляді розвитку вроджених контрактур міжфалангових і плюснефалангових суглобів рук і ніг. Також для цього вродженого синдрому характерно ураження внутрішніх органів. В неврологічному статусі з раннього віку діти мають схильність до підвищеної дратівливості та емоційної нестійкості, порушення пам'яті і прогресуючого гальмуванням інтелектуальної активності. При рентгенологічному дослідженні кісткові зміни такі ж, як при синдромі Гурлер (але виражені незначно), або відсутні. На відміну від описаних вище типів МПС, при хворобі Санфіліппо в клінічній картині переважає розумова відсталість; ураження рогівки та серцево-судинної системи відсутні. Діагноз, як правило, встановлюється на пізній стадії захворювання за допомогою залучення лабораторно-інструментальних методик обстеження (рентгеноморфометрия, хроматографічне визначення кислих мукополісахаридів, що характеризується високим показником рівня гепарансульфату). Летальний результат наступає зазвичай у віці 10-20 років внаслідок приєднання інтеркурентних інфекцій.

Мукополісахаридоз типу IV (синдром Моркіо, хвороба Моркіо). Захворювання у 1929 р. незалежно один від одного вперше описали уругвайський педіатр Моркіо (L. Morquio) і англійський радіолог Брейлсфорд (J. F. Brailsford). Частота до 1: 40 000. Перші симптоми з'являються у віці 1-3 роки, і до 7-8 років клінічна картина вже повністю виражена. Відзначаються різка затримка росту (ріст дорослого хворого близько 100 см), непропорційна статура (відносно короткий тулуб, макроцефалія, коротка шия), грубі риси обличчя, деформація грудної клітки (куряча, бочкоподібна, кілеподібна), кіфоз або сколіоз грудного і поперекового відділів хребта. Харчування знижене. Виникають контрактури в ліктьових, плечових, колінних суглобах, зазначається вальгусна деформація нижніх кінцівок, сплощення стоп. М'язова сила знижена. У разі компресії спинного мозку окрім м'язової гіпотонії відзначається ураження пірамідної системи, можливий розвиток параплегії, паралічу дихання. Шкіра потовщена, її тургор і еластичність шкіри знижені. Часто виявляються пупкові і пахові грижі, розходження прямих м'язів живота. Нерідко відзначається зниження слуху, дистрофічні процеси в рогівці. Майже у всіх хворих, що дожили до 20 років, розвивається глухота. Інтелект не знижений.

При рентгенологічному дослідженні виявляються зміни хребців: в шийному відділі виявляється гіпоплазія або аплазія зубовидного відростка, в грудному - сколіоз, поперековому - кіфоз; у всіх відділах відзначається платіспонділія - сплощення і розширення тіл хребців, чим пояснюється характерне вкорочення тулуба і незвично коротка шия. Змінюються кістки тазу: вертлужні западини пласкі і широкі, дах їх скошений, крила клубових кісток неправильної форми; контури всіх кісток нерівні; голівки стегнових кісток сплощені. З віком збільшується вальгусна деформація нижніх кінцівок. П'ясткові кістки і фаланги вкорочені і потовщені; проксимальні кінці п'ясткових кісток конусоподібні, кінцеві фаланги гіпоплазовані. Кістки передпліччя вкорочені; ліктьова кістка не досягає променево-зап'ястного суглоба, зазначається вивих її головки в ліктьовому суглобі; епіфізи трикутної форми. Дистальні епіфізи кісток гомілки скошені, стопи деформовані. Лабораторне дослідження сечі дитини, що страждає на мукополісахаридоз 4 типу, супроводжується виявленням підвищеного вмісту дерматансульфата. Диференціальний діагноз проводять з різними варіантами Нанізму, при якому відсутні специфічні зміни скелета.

У більшості випадків летальний результат наступає до 20 років внаслідок серцево-легеневої недостатності, що розвивається на тлі інтеркурентних захворювань. Можлива раптова смерть в результаті зсуву атланто-окципітального зчленування і пошкодження стовбура мозку.

Мукополісахаридоз типу VI (синдром Марото - Ламі, хвороба Марото - Ламі).   Вперше описаний у 1960 р. французькими лікарями Марото (Р. Maroteaux) і Ламі (М. Е. J. Lamy). Перші симптоми з'являються у дітей старше 2 років. Характерно відставання в рості, грубі риси обличчя (як синдром Гурлера, але менш виражені), малі розміри верхньої щелепи, коротка шия, бочкоподібна грудна клітка, укорочені ключиці. Відзначаються згинальні контрактури суглобів верхніх кінцівок (хворі не можуть підняти руки вгору); з віком з'являються контрактури в суглобах нижніх кінцівок, порушується хода. Часто приєднуються гострі респіраторні вірусні інфекції. Нерідко виявляються грижі, гепатоспленомегалія. Можуть спостерігатися гідроцефалія, спастичні паралічі. Інтелект не страждає. При рентгенологічному дослідженні виявляються зміни форми хребців, які спочатку мають двовипуклу форму, а потім набувають кубовидну або клиноподібну; деформації таза: він набуває форму трикутника, вертлужні дрібні западини, голівки стегнових кісток гіпоплазовані, трикутної форми або сплощені. Малі гомілкові кістки вкорочені. Кисті і стопи частіше звичайної форми, іноді нагадують зміни при синдромі Гурлера (пазуриста лапа) і хвороби Моркіо (деформація стопи). Відзначається деформація кісток верхніх і нижніх кінцівок, ребер, ключиць; можливий асептичний некроз головки стегнової кістки. За ступенем вираженості симптомів МПС хвороба Марото - Ламі поділяється на типову класичну форму (А) і легку, або м'яку (В), з незначною вираженістю ознак. Диференціальний діагноз проводять з синдромом Гурлера, при якому страждає інтелект.

Мукополісахаридоз типу VII (синдром Слая). Описаний Слаєм (W. S. Sly) в 1973 р. Клінічні прояви схожі з синдромом Санфіліппо. Діагноз встановлюють тільки при детальному біохімічному дослідженні.

Мукополісахаридоз типу VIII (синдром Ді Ферранте). Описаний Ді Ферранте (N. Di Ferrante) та ін. в 1978 р. За клінічними проявами схожий з МПС типу IV (синдром Моркіо), але на відміну від нього при МПС типу VIII виражена затримка психомоторного та інтелектуального розвитку.

Діагноз грунтується на клінічних проявах, даних рентгенологічного дослідження, визначенні екскреції з сечею ГАГ, дослідженні активності специфічних ферментів в культурі клітин (фібробластах шкіри і лейкоцитах), амніотичної рідини (антенатальна діагностика). Для пренатальної діагностики МПС використовують поєднання декількох методів: якісну та напівкількісну характеристику спектру ГАГ в амніотичній рідині, методи ензимодіагностики. Діагноз встановлюється за активністю альфа-L-ідуронідази в клітинах культивованих клітин амніотичної рідини.

Лікування. На сьогодні лікування розроблене для МПС І, ІІ та VI типів. При цьому хворих спостерігають різні спеціалісти - хірурги (видалення гриж), ортопеди (ортопедична корекція порушень опорно-рухового апарату), педіатри (у зв'язку з частими гострими респіраторними вірусними інфекціями, серцево-судинною недостатністю), оториноларингологи (у зв'язку з порушеннями слуху, хронічні отити і синуситами), офтальмологи, нейрохірурги і невропатологи (внутрішньочерепна гіпертензія). Використання для лікування гормональних препаратів (кортикотропіну, глюкокортикоїдів, тиреоидина), вітаміну А, переливань препаратів плазми крові, введення декстрану-70 призводить лише до тимчасового покращення.

З 2006 року розпочалося активне патогенетичне лікування окремих форм МПС (І, ІІ  та VI) за допомогою регулярних інфузій ферментозамісних препаратів, які уповільнюють прогресування захворювання. Процес впровадження нових технологій лікування та спостереження з МПС  (І, ІІ  та VI) в медичну практику супроводжується певними труднощами: 1) проблеми ранньої діагностики, що потребує заходів щодо інформування вузькопрофільних спеціалістів про особливості дебюту та перебігу МПС; 2) проблема пренатальної діагностики; 3) поліорганний характер та важкість патології, що висуває особливі вимоги до штату та лабораторно-інструментальної бази (наявність МРТ, полісомнографії, ЕЕГ, ЕНМГ, біохімічної лабораторії), співпраці між спеціалістами (педіатрами, генетиками, анестезіологами, кардіологами, неврологами, алергологами, ЛОР-лікарями, ортопедами, гастроентерологами, хірургами, ендокринологами); 4) високий ризик життєво загрозливих станів, що висуває вимоги до наявності відділень ІТ та реанімації в зоні швидкого доступу від міста спостереження пацієнта, інформованості штату цих відділень про такі особливості перебігу МПС, як ускладнення при інкубації, ускладнення при введенні препаратів (алергічні - при інфузії білкових препаратів, прогресування психо-неврологічних порушень – у зв`язку із непрохідністю фермента через ГЕБ та необхідність реабілітації психо-неврологом). До суб’єктивних проблем відноситься, в першу чергу, нестача фінансових засобів, які виділяються державними структурами для придбання дорого вартісних препаратів в необхідному обсязі.

Прогноз при всіх формах несприятливий, оскільки з віком наростають зміни скелету, порушення функцій різних органів і систем. В результаті прогресування набряку м'якої оболонки мозку розвивається часткова оклюзія субарахноїдального простору, що сприяє в свою чергу прогресування гідроцефалії. Причиною виникнення у дитини ознак розумової відсталості є надмірне скупчення гангліозидів в нейронах. Окрім виражених порушень метаболізму муко полісахаридів, спостерігаються ознаки обмінних порушень білків, які проявляються у вигляді гіпераміноацидурії. 

Профілактика полягає в проведенні медико-генетичного консультування  та антенатальної діагностики (визначення активності ферментів і вмісту глікозаміногліканів у культурі клітин амніотичної рідини). При МПС профілактика базується на тому, що лізосомні ферменти містяться у всіх типах клітин, які використовуються для пренатальної діагностики. В останні роки з`явився новий, ефективний вид допомоги родинам, в яких народилася дитина із уродженою вадою розвитку, - так звана периконцепційна профілактика, суть якої полягає в забезпеченні оптимальних умов для дозрівання яйцеклітини, імплантації та раннього розвитку зиготи. Таким чином, планове обстеження родин дітей з МПС дозволяє своєчасно виявити у них аналогічну патологію, стан гетерозиготного носійства та провести цілеспрямоване медико-генетичне консультування родин. Вагітним жінкам доцільно проводити біопсію хоріону. Своєчасна діагностика МПС та раннє призначення ферментозамісної терапії будуть сприяти зменшенню важкості захворювання, зниженню інвалідності та адекватній інтеграції їх в суспільство.