Муковісцидоз

МЕДИКО-ГЕНЕТИЧНЕ  КОНСУЛЬТУВАННЯ ПРИ МУКОВІСЦИДОЗІ

Ластівка Ірина, к.мед.н., доц. кафедри педіатрії та медичної генетики БДМУ

Муковісцидоз (МВ) – одне з найбільш поширених спадкових захворювань моно генної природи з аутосомно-рецесивним типом успадкування. Частота в популяції 1:2000-2500 хворих немовлят. В Україні його частота складає 1:2200.

Ген трансмембранного регуляторного білка МВ був клонований та секвестрований в 1989 р. Кількість мутацій постійно зростає. Слід відмітити, що більшість з них доволі рідкісні і зустрічаються в поодиноких випадках в окремих популяціях та етнічних групах. Найбільш частою мутацією при МВ є del.508. Поширення її в Європі збільшується з Південного Сходу на Північний Захід і коливається від 22% в популяції євреїв-ашкеназі до 90% в Данії. По Україні частота цієї мутації становить 49%. Діагностичне значення мають також мутації:  W1282X; G542X; N1303K; G551D, частота яких в європейських популяціях коливається від 3% до 5%.

Впровадження досягнень  молекулярної генетики в практику генетичного консультування та допологової діагностики відкрило нову еру для профілактики цього важкого спадкового захворювання в сім'ях високого ризику народження дитини з МВ. До відкриття гена генетичне консультування при цьому захворюванні  полягало в проведенні стандартного розрахунку ризику відповідно аутосомно-рецесивному характеру успадкування даного захворювання з наступним повідомленням сім'ї інформації про наявність високого  генетичного ризику повторного народження хворої дитини. Проведення молекулярно-генетичного аналізу привело до значного удосконалення генетичного консультування .

В теперішній час найбільш ефективним методом профілактики спадкових захворювань, в тому числі і муковісцидозу (МВ), є медико-генетичне консультування. Головна його задача – попередження народження хворої дитини.  Так, у 15% сімей, які спостерігаються з приводу МВ, мають більше двох хворих дітей. Переважна кількість шлюбів, в яких народжуються діти, хворі на МВ, - це шлюби між гетерозиготними носіями гена МВ. Ймовірність народження наступної хворої дитини складає 25% і не залежить від ступеня спорідненості.

Якщо один з подружжя гетерозиготних носіїв гена МВ вступить в шлюб з іншим партнером, який не є родичем ні з ним, ні з його попереднім партнером, то ймовірність того, що другий партнер є гетерозиготним носієм гена МВ, є дуже малою, і ризик народження в такій сімї хворої дитини буде складати 1:200. Ризик народження хворої дитини, якщо один з батьків носій delF508 становить 1:184 (0,54%). Ситуація ускладнюється, якщо між партнерами є кровноспоріднений шлюб.

Сьогодні актуальним стає питання медико-генетичного консультування, які вступають в шлюб, осіб, що хворі на МВ. Більшість чоловіків, хворих на МВ безплідні, у них спостерігається азоспермія без порушення сексуальної потенції. Незважаючи на відсутність видимих анатомічних дефектів, репродуктивна функція жінки, яка страждає на МВ, зазвичай порушена. Найбільш частою причиною безпліддя є закупорка каналу шийки матки слизовою пробкою, яка утворює бар'єр для проникнення сперматозоїда в порожнину матки. Аменорея, яка часто спостерігається при МВ, може бути вторинною по відношенню до прогресування легенево-серцевої недостатності і поганого нутритивного статусу.

У випадку шлюбу хворого на МВ із здоровим партнером, який не є родичем хворого і, найбільш ймовірно, не є носієм мутантного гена МВ, усі діти в цьому шлюбі будуть здоровими гетерозиготним носіями гена МВ. В дуже рідкісних випадках партнер є гетерозиготним носієм, тоді половина очікуваних нащадків виявиться хворою.

При вступі в шлюб хворий на МВ і його партнер потребують молекулярно-генетичного обстеження для можливої верифікації варіанта генної мутації та визначення гетерозиготного носійства. Для здорових сибсів хворих на МВ ймовірність бути гетерозиготним носієм мутацій гена МВ складає 2/3. Розрахунок генетичного ризику, який базується на частоті мутації, мають проводитися з урахуванням етнічного та географічного походження осіб, що консультують ся.

Найбільш ефективним є консультування сім'ї та планування допологової діагностики до настання вагітності, що сприяє своєчасному та максимальному використанню усіх методів допологової діагностики. Своєчасне генетичне консультування та допологова діагностика, які ґрунтуються на результатах ДНК-аналіза, позитивно впливають на репродуктивну поведінку сім'ї.

На жаль, у багатьох медико-генетичних і лікувальних центрах країни якість діагностики МВ дуже низька. При цьому труднощі викликані не лише гетерогенністю самого захворювання, але й недостатністю устаткування для вимірювання рівня хлоридів поту та імунореактивного трипсину в сироватці крові. Вирішальною діагностичною ознакою МВ у даний час вважається виявлення мутацій гена МВ. У зв’язку із цим особливо важливим є обстеження про банда і його батьків. Сім'я, в якій діагноз МВ встановлено, має бути інформована відносно необхідності допологової діагностики захворювання при наступних вагітностях. Активне виявлення гетерозиготних носіїв з наступним їх медико-генетичним консультуванням, моніторинг за допомогою комп’ютерного банку даних ДНК може стати раціональним та високоефективним способом профілактики цього важкого спадкового захворювання.

Проведення успішної пренатальної діагностики визначається трьома основними чинниками:

  • Інформованістю родини про ДНК-діагностику щодо наявності мутації;
  • Можливістю ДНК-діагностики хворої дитини;
  • Терміном вагітності в жінки, що звернулася для проведення пренатальної діагностики.

В родинах, де відома мутація гена МВ, пренатальна діагностика можлива в І триместрі вагітності. При наявності мутантної хромосоми вагітність може бути перервана за бажанням батьків. У родинах з не уточненою мутацією гена повторна діагностика проводиться на термінах 17-18 тиж з використанням як молекулярних, так і біохімічних методів.

У зв’язку із вирішальними досягненнями в лікуванні МВ у багатьох економічно розвинутих країнах світу, а також в Україні серед немовлят успішно проводяться програми масового скринінгу цього захворювання.  З цією метою використовують як загальноприйнятий тест – аналіз хлоридів поту, так і більш чутливий – з визначенням вмісту імунореактивного трипсину в крові немовлят.

Останнім часом все більша увага надається скринінгу немовлят на наявність найбільш поширеної мутації del508 у країнах, де частота її становить 80-85% (Великобританія, Данія, Бельгія). Застосування скринінгу в популяціях з більш низькою частотою даної мутації вважається нерентабельним. Скринінг мутації в немовлят дозволяє не тільки виявити МВ на початкових його стадіях, але й знайти гетерозиготне носійство. Активне виявлення гетерозиготних носіїв з наступним їх медико-генетичних консультуванням, моніторинг з використанням комп’ютерного банку даних ДНК можуть стати раціональним та високоефективним способом профілактики цього тяжкого спадкового захворювання.

Об'єднання зусиль спеціалістів педіатричних клінік, лікарів-генетиків, молекулярних біологів, спеціалістів з допологової діагностики сприяє комплексному вирішенню проблем, які стоять перед сім'ями  з дітьми, хворими на МВ: 1) підвищення рівня розуміння батьками хворої дитини спадкової природи даного захворювання; 2) проведення ДНК-аналіза про банду, його батькам, братам, сестрам для створення банка даних носіїв гена МВ; 3) надання допомоги при подальшому плануванні сім'ї, а також своєчасне та ефективне застосування допологової діагностики з метою профілактики цього важкого спадкового захворювання.