Медико-генетичні аспекти синдрому Шерешевського-Тернера

Ластівка І.В. - кандидат медичних наук, доцент

Ризничук М.О. - кандидат медичних наук, доцент

 

МЕДИКО-ГЕНЕТИЧНІ АСПЕКТИ СИНДРОМУ ШЕРЕШЕВСЬКОГО-ТЕРНЕРА

Синдром Шерешевського-Тернера (СШТ) – панетнічне захворювання, яке виникає в результаті повної або часткової відсутності другої Х-хромосоми. В Україні відзначено пізню діагностику СТ у дітей із максимальною частотою первинної реєстрації випадків у пубертатному віці. 

Його поширеність становить, за даними літератури,   1:2000-5000 немовлят, в Україні – 77,5 на 100 000 живих новонароджених.  Але пренатальна частота СШТ значно вища, ніж постнатальна: лише біля 1% ембріонів з каріотипом 45,Х досягають стадії розвитку зрілого плоду, майже в 10-15% випадків причиною невиношування вагітності є моносомія Х-хромосоми.  Враховуючи м`який фенотип, який спостерігається у пацієнток із СШТ, звертає на себе увагу високий показник викиднів, що вказує на високу важливість другої  Х-хромосоми для внутрішньоутробного виживання. Реальну частоту цього синдрому в світі не визначено через значну поширеність його мозаїчних форм із відсутністю класичних ознак хвороби.  У 50% випадків цитогенетична характеристика представлена   45,Х; у 25% - структурна аномалія другої Х-хромосоми, 25% - мозаїцизм Х-хромосоми.

Моносомія за Х-хромосомою може виникати при порушенні переходу статевої хромосоми в одну з гамет або при втраті статевої хромосоми в зиготі або ранньому ембріоні. Найбільш часта  причина каріотипу 45,X − порушення передачі батьківської статевої хромосоми в гамети; 70-80% пацієнток із каріотипом 45,X запліднені сперматозоїдом із відсутньою статевою хромосомою.

Механізм формування клінічної картини СШТ у дівчат із моносомією по Х-хромосомі мало зрозумілий. Х-хромосома містить безліч локусів, що не піддаються інактивації, деякі з них необхідні для функціонування яйників та жіночої фертильності. Хоча для розвитку овоцита достатньо однієї Х-хромосоми, для їх функціонування необхідно дві Х-хромосоми. Відповідно, за відсутності другої Х-хромосоми, ооцити у плодів та новонароджених з СШТ деградують, а їх яйники атрофуються та заміщуються сполучною тканиною. Генетична основа інших ознак СШТ,  наприклад, кістозної гігроми, лімфатичного набряку, широкої грудної клітини, вроджених вад серця, аномалії нирок та нейросенсорної туговухості, не визначено, але, можливо, відображає гаплонедостатність  одного або більше Х-з'єднаних генів, які в нормі не піддаються інактивації у жінок.

Хоча плоди з каріотипом 45,X трапляються при 1-2% усіх вагітностей і закінчуються живонародженням немовлят, звертає на себе увагу високий показник викиднів, вказуючи на важливість другої статевої хромосоми для внутрішньоутробного виживання.

Найчастіше пацієнти з справжньою моносомією по Х-хромосомі мають низький зріст, і більше 90% − дисгенезію яйників. Дисгенезія яйників достатньо виражена, тому лише в 10-20% пацієнтів можна спостерігати спонтанний  пубертат (телархе, пубархе) і лише 2-5% мають самостійні менструації (менархе). Більшість хворих також має стигми дизембріогенезу, наприклад, коротку шию, складки на шиї, низький ріст волосся на шиї, широку грудну клітку, уроджені вади серця, нейросенсорну туговухість, набряки кистей і стоп та диспластичні нігті. Майже у 50% пацієнток діагностують двостулковий аортальний клапан, і, отже, підвищений ризик розширення і розшарування аневризми кореня аорти; майже у 60% є аномалії нирок і підвищений ризик їх дисфункції.

У більшості пацієнток інтелектуальний розвиток нормальний. Якщо є затримка інтелектуального розвитку, зазвичай виявляється структурна аномалія Х-хромосоми. Хворі на СШТ зазвичай  стримані і замкнені. Мозаїчна форма моносомії та неповна моносомія по Х-хромосомі (ізохромосома або делеція частини Х-хромосоми) зазвичай перебігають легше.

Окрім ускладнень, викликаних вродженими аномаліями розвитку, у жінок із СШТ частіше трапляються остеопоротичні переломи кісток, тиреоїдит, цукровий діабет I та II типу, коліти і захворювання серцево-судинної системи (розшарування аорти, ішемічна хвороба серця, інсульт). У 8-42% хворих стається розширення кореня аорти. Тому при нормальній ехокардіограмі її варто повторювати раз на 5 років, при виявлених відхиленнях – раз на рік. Причини цукрового діабету, порушень щитовидної залози та колітів невизначені. Ймовірно, в основному, за остеопороз і підвищену частоту атеросклерозу, ішемічних захворювань серця та інсультів, відповідальна естрогенна недостатність, хоча ймовірно, що ЦД посилює вплив нестачі естрогенів  на серцево-судинну систему. Патологія нирок зазвичай відображається на здоров`ї, але підвищує ризик остеопорозу, хронічного лімфоцитарного тироеїдиту та хронічних хвороб печінки. приблизно 6% дівчат із СШТ мають мозаїцизм (45Х/46,ХY). В них суттєво підвищений ризик гонадобластоми.

Оскільки дисгенезія гонад не проявляється до статевого дозрівання, кожній дівчинці із затримкою росту невідомої етіології та відсутністю ознак, які виключають синдром Тернера, проводять цитогенетичне дослідження. Його проводять також усім дівчаткам-підліткам, у яких до 13 років відсутні телархе та адренархе, а також є первинна або вторинна аменорея з підвищеним рівнем ФСГ. Окрім того, медична допомога зазвичай включає наступні види діагностики: ехокардіографію з метою оцінки розширення кореня аорти та клапанного захворювання серця, УЗД нирок для виключення уроджених аномалій та навантажувальний тест з глюкозою для виявлення цукрового діабету. Якщо у дитини із СШТ є розумова відсталість, слід виключити додаткові хромосомні аномалії. Наприклад, вона частіше зустрічається при транслокаціях Х-хромосоми на аутосому або наявності маленької кільцевої Х-хромосоми.

У пацієнток з повною дисгенезією яйників не буває спонтанних овуляцій та вагітності. Однак, якщо дозволяє стан серцево-судинної системи та жінки з СШТ, можуть мати дітей у разі підсадки заплідненої яйцеклітини.

Наводимо власний випадок медико-генетичного консультування 10-річної дівчинки із СШТ. Дитина від першої вагітності, яка перебігала на фоні хронічного пієлонефриту, перших пологів. Пологи в 39 тиж, маса 2200 г, довжина 48 см, оцінка по Апгар 7/8 балів. Спадковість по лінії матері та батька обтяжена серцево-судинною патологією. В родині є троє осіб із затримкою психо-мовного розвитку, одна – бездітна. Рідний сибс (рідна сестра від другої вагітності) прооперована з приводу хвороби Гіршпрунга. 

У віці 1,5 року у пробанда були відмічені затримка фізичного та психо-моторного розвитку. У віці 8 років знаходилася на стацлікуванні з приводу гострого внутрішньощелепного синуситу в ОДКЛ, де було встановлено супутній діагноз: Нанізм неуточненого генезу. Субклінічний гіпотиреоз. При проведенні рентгенограми кистей рук кістковий вік – 6 років. Зони росту збережені. ЕЕД-0,02 мзв. При УЗД органів черевної порожнини – підозра на подвоєння вивідної системи обох нирок; УЗД органів малого тазу – матка retrofexio, 25х13х18 мм, контури чіткі, ехоструктура однорідна; правий яйник – 11х9 мм; лівий яйник – 13х9 мм. При застосуванні цитогенетичного дослідження виявлено каріотип 46,Х;і(Х)q10/46,ХУ.

Пацієнти із СШТ знаходяться під спостереженням лікаря ендокринолога. Якщо ріст пацієнтки із СШТ нижче стандартного відхилення темпів росту до – 2 і менше, то призначають соматотропний гормон, у середній дозі 0,05 мг/кг/добу щодня, який застосовують доки не буде досягнутий задовільний зріст, або до кісткового віку 15 років, або якщо швидкість росту дитини не перевищує 2 см на рік. У середньому це лікування дає приріст росту в 6-7 см за рік. Паралельно із соматотропним гормоном дітям старшим 8-ми років призначають оксандролон (анаболічний стероїд) у дозі 0,05 мг/кг/добу. Лікування естрогенами починається у дівчаток із паспортним віком 15 років або, коли досягнуто задовільного зросту. Перед початком терапії естрогенами потрібно  виключити самостійний пубертат. У разі наявності пубертату,  терапію естрогенами не проводять. При високих показниках гонадотропінів починають терапію естрогенами. Початкова доза – 0,5 мг/добу природніми естрогенами. Через 6 міс. дозу збільшують до 1 мг/добу. Призначають циклічну терапію не раніше, ніж через 12-18 місяців монотерапії естрогенами. Така терапія запобігає остеопорозу.

Під час медико-генетичного консультування, перш за все, слід інформувати батьків про частоту в популяції СШТ, варіабельність фенотипових проявів та можливість реабілітації.  Потім слід обговорити каріотип, його асоціації та можливість реабілітації. Варто зазначити, що СШТ не пов'язаний із віком матері або батька. Хоча описано кілька випадків повторення в родині, зазвичай СШТ є спорадичним, а емпіричний ризик повторення при наступних вагітностях не перевищує загально популяційний. Якщо СШТ запідозрено на підставі УЗД плоду, наприклад, виявлена кистозна гігрома, діагноз слід підтвердити каріотипуванням ворсин хоріона або амніоцитів. Також важливо детальне УЗД, спрямоване на виявлення мальформацій, оскільки при виражених мальформаціях високий ризик спонтанної внутрішньоутробної загибелі плоду, в інших випадках – прогноз більш сприятливий.

Серед жінок із СШТ, які спонтанно менструюють, описано кілька випадків настання вагітності. У їх народжених дітей відмічені вади розвитку, такі як, ВВС, синдром Дауна та spina bifida. Очевидно, підвищений ризик уроджених аномалій може бути результатом вибіркових мутацій, так як вагітність рідко трапляється при CШТ. Якщо підвищений ризик аномалій – реальний факт, то його причина невідома.

Процес генетичного консультування при СШТ є багатоступеневим та враховує можливість використання різних підходів до роботи з родиною. По-перше, батьки дитини мають отримати об`єктивну, всеохоплюючу інформацію, яка буде враховувати варіабельність прогнозу. По-друге, в стратегію консультування слід включити розмову з іншими родинами, в яких виховується дитина з таким же станом, огляд фото вражених дітей, та, в деяких випадках, використання груп підтримки. Нарешті, розголошення інформації про каріотип має бути адресне та спрямоване на формування сприятливого для дитини мікроклімати в родині та дитячому колективі.