Ліссенцефалія

ЛІССЕНЦЕФАЛІЯ: МЕДИКО-ГЕНЕТИЧНЕ КОНСУЛЬТУВАННЯ

доц.Ластівка І.В.

 

Ліссенцефалія (ЛЕ) – аномалія розвитку, дефект нейрональної міграції, який характеризується «гладкою» поверхнею мозку, при якому кора хоч і потовщена, але складається з 4-ох шарів (на відміну від фізіологічних шести). Може спостерігатися також  повна відсутність звивин. В загальній популяції поширеність захворювання становить 1-4 випадки на 100 тис. У пацієнтів з класичною ліссенцефалією частота зустрічає мості СМД становить 30%.

Причиною СМД вважається мікроперебудова дистальної частини короткого плеча 17 хромосоми У 80% випадків СМД виникає в результаті нової мутації – випадіння (делеція) ділянки, яка сталася вперше,  в 20% - один з батьків є носієм збалансованої мутації на хромосомі 17. Із-за частоти, з якою делеція успадковується від батька із збалансованою транслокацією, аналіз каріотипу та FISH на LS1 слід виконувати у обох батьків. Залежно від типу мутації, переривання вагітності може відбутися в 1 з 4-6 випадків. На відміну від цього, якщо пацієнт має СМД в результаті нової делеції, батьки мають низький ризик для повторення синдрому у наступних дітей.

В деяких випадках класичної ЛЕ виникає гемізиготна (у хлопців) або гетерозиготна (у дівчат) мутація в гені, яка кодує білок даблкортин на Х хромосомі. Дана мутація може бути спонтанною або виникає в результаті передачі по материнській лінії. Жінки, носійки гена DCX, можуть бути клінічно здорові або мають підкіркову стрічкову гетеротопію. При цьому, у 50% їх доньок може виявлятися синдром «подвійної кори», а  у 50% синів – класична ЛЕ.  

Класична лісенцефалія (І тип, форма Більшовського) – важка мальформація головного мозку людини, при якій поверхня великих півкуль згладжена; морфологічно визначаються лише первинні та поодинокі вторинні звивини; кора потовщена та складається з 4 примітивних шарів. Більшість нейронів в обох клітинних шарах орієнтовані аномально. Глибокий клітинний шар складається з ектопованих нейронів, які зупинилися в процесі внутрішньоутробної міграції з термінальних шарів на 12 тиж гестації. У зв’язку із цим, у хворих на класичну лісенцефалію кора при нейровізуалізації нагадує таку у плоду 13 тиж гестації.

Синдром Міллера-Дікера є рідкісним захворюванням, частота в популяції нез’ясована. Причиною цієї вродженої патології є мікроделеція декількох генів в локусі 17р13.3.

Мінімальними діагностичними ознаками синдрому Міллера – Дікера є мікроцефалія (100%) і характерний зовнішній вигляд: високе чоло, звужене у скроневих ділянках, виступаюча потилиця, ротовані дозаду вушні раковини, мікрогнатія, гіпертелоризм, помутніння рогівки, незрілість ШКТ і, як наслідок, ускладнення природнього вигодовування. Водночас виявляються вроджені вади серця. Серед неврологічних порушень – судомні напади, м’язова гіпотонія.

Прогноз при виявленні даної патології несприятливий. Більшість дітей помирають протягом перших років життя, деякі досягають раннього шкільного віку. Основна причина летальності – ускладнення вигодовування, а саме - аспіраційна пневмонія.  

Ризик успадкування синдрому Міллера-Дікера наступний: у 80% із синдромом стається нова мікроделеція у тому ж локусі, а 20% успадковують її від одного з батьків, який у своєму геномі містить збалансовану хромосомну перебудову. Такий батько має шанс 1:4 мати в майбутньому дитину із даним синдромом, і 1:6 – імовірність самовільного переривання вагітності. Якщо ж у дитини така мутація відбулася спонтанно – батьки мають дуже низький ризик повторення синдрому у наступних дітей. 

Синдром Міллера-Дікера (СМД) проявляється класичною ЛЕ в поєднанні з краніофаціальними аномаліями. Захворювання описане у 1960-ті рр. J.Miller (1963) та H.Dicker зі співавт.

Для хворих на СМД характерна ЛЕ І-ІІ ступеня: тотальна відсутність звивин, в основному у лобно-скроневих ділянках. Хворі мають характерний зовнішній вигляд: високе виступаюче чоло, впалі скроневі ділянки, короткий ні з широким переніссям та відкритими ніздрями, мікрогнатія, тонка верхня губа, що виступає допереду («карп`ячий» рот). При народженні обвід голови може бути нормальним або зменшеним, в подальшому ріст голови уповільнюється, тому у пацієнтів старше року спостерігається мікроцефалія.

В пренатальному періоді спостерігається затримка внутрішньоутробного розвитку (ЗВУР) та зниження рухової активності плоду. Вагітність часто перебігає на фоні багатоводдя. Виявити  за допомогою УЗД СМД до кінця вагітності неможливо. Для пренатальної діагностики СМД необхідно провести біопсію хоріону або визначити делецію шляхом амніоцентезу.

У новонароджених констатується генералізована гіпотонія, яка з віком змінюється спастичністю та тетрапарезом з позою опістотонусу. Для усіх пацієнтів характерна важка затримка моторного та психічного розвитку. У більшості випадків з набутих навичок у дітей відмічаються лише короткі та непостійні епізоди слідкування очима та посмішка. В рідкісних випадках з`являється можливість контролю голови та здатність перевертатися на бік. Важкі псевдобульбарні порушення в поєднанні з глибокою розумовою відсталістю обумовлюють великі проблеми з доглядом та харчуванням пацієнтів. Епілептичні напади – кардинальна ознака СМД, які спостерігаються більш ніж у 90% хворих. В 75% випадків напади починаються в першому півріччі життя, причому  у 50% пацієнтів – в перші 3 міс.

У хворих СМД старше 1 року, найбільш частим типом нападів є короткі генералізовані тонічні спазми, які нерідко виникають серійно. У старшому віці характерна комбінація фокальних та псевдогенералізованих нападів. Напади є резистентними до терапії проти епілептичними препаратами.

З екстраневральних порушень часто зустрічаються уроджені вади серця (УВС) (тетрада Фалло, дефект міжшлуночкової перетинки, стеноз клапана легеневого стовбура), уроджені вади розвитку (УВР) сечо-статевої системи (ССС) (агенезія нирок, крипторхізм, гіпоспадія), УВР шлунково-кишкового тракту (атрезія дванадцятипалої кишки),  порушення закладки кінцівок (полідактилія, клинодактилія, камптодактилія) та хребта, пахові кили, аномалія очей (помутніння рогівки).

При ЕЕГ дослідженні у хворих на СМД практично відсутня просторова організація основної активності, а також ЕЕГ різниці сну та неспання.

Основним методом верифікації ЛЕ при СМД є МРТ. Головною ознакою ЛЕ при цьому дослідженні є зображення кори головного мозку у вигляді пісчаного годинника. Кора при нейровізуалізації нагадує мозок плоду 13 тиж гестації. Поверхня півкуль майже повністю гладка; характерним є потовщення кори до 10-20 мм. Зображення при нейровізуалізації залежатиме від генотипу: при класичному генотипі СМД, морфологічні зміни максимально вражені в тім`яно-потиличних відділах кори; при генотипі XLIS (DCX) — в лобних та частково скроневих. При мутації XLIS зазвичай виражена гіпоплазія хробака мозочка. В стовбур спостерігається ектопія ядер олив, гіпоплазія пірамід. Варто зазначити, що ранній початок судомних нападів у хворих із кірковою дисплазією, визначеною при проведенні МРТ, є прогностично несприятливим.

У 40% хворих СМД виявляються церебральні кальцифікати, локалізовані по середній лінії, які, як правило, відсутні при ізольованій ЛЕ. Слід пам’ятати, що при ЛЕ, яка обумовлена цитомегаловірусною інфекцією, можуть виявлятися перивентрикулярні кальцифікати, які не мають відношення до СМД.

Диференційний діагноз проводять із синдромом трисомії по 18-тій хромосомі; синдромом трисомії по 8-мій хромосомі; це ребро-гепато-ренальним синдромом. ЛЕ або ізольована пахігірія можуть зустрічатися при таких захворюваннях, як цитомегаловірус  (поєднання з перивентрикулярними кальцифікатами), синдром Цельвегера, суданофільна лейкодистрофія, вроджений нефроз. ЛЕ ІІ типу («Бруківкова») зустрічається при синдромі Волкера-Варбурга (церебро-окуло-мязевмй синдром), який успадковується АР.

Для підтвердження діагнозу необхідно виявити делецію 17р13.3.

СМД невиліковной, допомога спрямована на корекцію ознак та паліативний догляд. Необхідно призначати протисудомні. Більшість пацієнтів отримують харчування через назогастральний або гастростомічний зонд із-за проблем вигодовування та аспірацій.