Ідіопатичний легеневий фіброз

ІДІОПАТИЧНИЙ ЛЕГЕНЕВИЙ ФІБРОЗ

доц.Ластівка І.В.

Ідіопатичний легеневий фіброз (ІЛФ) - гістопатологічний паттерн гострої інтерстиційної пневмонії (ГІП) невідомої природи, т.т. при відсутності відомої причини ушкодження легень (прийом лікарських засобів, контакт з інгаляційними та професійними чинниками, променева терапія та системні захворювання сполучної тканини), яка виникає переважно у людей старшого віку. Окрім ІЛФ, група ідіопатичних інтерстиційних пневмоній (ІІП) включає в себе неспецифічну інтестиційну пневмонію (ІП), криптогенну організуючу пневмонію, гостру ІП (Хаммена-Річа), респіраторний бронхіоліт, асоційований з інтерстиційним захворюванням легень, десквамативну ІП та лімфоїдну ІП.

ІЛФ – найбільш часте захворювання з групи інтерстиційних захворювань легень (ІЗЛ). В США захворюваність на ІЛФ становить 7-17:100 000 на рік. На долю ІЛФ приходиться 30% усіх випадків ІЗЛ та 80% - усіх випадків ІІП. Середній вік хворих на момент встановлення діагнозу ІЛФ – 50-85 років. Серед пацієнтів переважають чоловіки. У 1-4% усіх хворих ІЛФ є сімейний анамнез легеневого фіброзу. Порівняно зі спорадичними формами ІЛФ, сімейні форми легеневого фіброзу зустрічаються у пацієнтів більш молодого віку.

Вперше важку форму ІІП  у вигляді цирозу легень описав сер Уільям Ослер у 1892 році.  В кінці 60-х років А.А.Liebow виділив 5 гістологічних форм захворювання. Сучасна класифікація ІЗЛ була опублікована в 2014 р. в монографії Європейської респіраторної спілки.

В дослідженнях останніх років у хворих на ІФЛ було виявлено пошкодження клітин альвеолярного епітелія з порушенням цілісності альвеолярної базальної мембрани, подібно до інсульту, що призводить до депозиції аномальної тканини матрикса за участі фібробластів. Стається аберрантна реакція загоєння пошкодження з наступним порушенням архітектури легені. Трансформуючий фактор росту β та інші профібробіотичні чинники росту відіграють ключову роль у виникненні ІЛФ. В двох великих повногеномних дослідженнях були виявлені декілька загальних генетичних варіантів, які пов`язані із схильністю до ІЛФ та ризиком прогресування захворювання. Ідентифіковані гени, які приймають участь в захисних реакціях, міжклітинній адгезії та репарації ДНК. До кандидатних генетичних біомаркерів ІЛФ відносяться: однонуклеотидний поліморфізм в промоторній області гена  муцину 5В, який приймає участь в захисті дихальних шляхів; однонуклеотидний поліморфізм TOLL-інтерактивного білка, гени сурфактантного білка, теломерзв`язані  гени. Виявлена асоціація ІЛФ з однонуклеотидним алельним варіантом промоутера гена MUC5В, який присутній у 38% осіб з ІЛФ. Наявність алельного варіанту промоутера гена MUC5В пов`язана із кращим прогнозом у хворих на ІЛФ. Аналогічним чином, декілька однонуклеотидних поліморфізмів, які відповідають за схильність до ІЛФ, виявлені в TOLLIP-локусі. В дослідженнях сімейних форм ІЛФ виявлені рідкісні варіанти генів, які кодують білки сурфактанта і декілька генів, пов`язаних з функцією теломер, таких як TERT. Короткі теломери свідчать про ремоделювання паренхіми легень та епітеліальної дисфункції, які були виявлені у безсимптомних родичів, хворих на ІЛФ та можуть представляти ранні стадії хвороби та вказувати на несприятливий прогноз захворювання. Варіанти генів компонент теломераз асоційовані з розвитком як сімейних форм легеневого фіброзу, так і ІЛФ. Повний аналіз РНК мікрочипів легеневої тканини у пацієнтів з різними ідіопатичними захворюваннями легень дозволив ідентифікувати хворобоспецифічну експресію генів. Ідентифікація показників діагностичної або прогностичної експресії генів, це крок до розвитку молекулярних тестів, що дозволить здійснювати менш інвазивні підходи до діагностики ІЛФ та проводити раннє виявлення осіб з високою ймовірністю швидкого прогресування захворювання. Метилювання ДНК, модифікації гістонів та некодуючі мікроРНК є епігенетичними механізмами, які роблять внесок у відмінності експресії генів, що спостерігаються при  ІЛФ. Ці регуляторні механізми знаходяться під впливом різних агентів, включаючи чинники оточуючого середовища, генетичний профіль, стать та вік. Доведена асоціація ІЛФ з  курінням, експозицією органічних та неорганічних видів порохів, фармакологічною терапією, інфекційними чинниками, хоча роль цих антигенів у патогенезі ІЛФ ще невідома. При повногеномному аналізі метилювання ДНК легеневої тканини було виявлено 2130 значимих диференціальних метильованих областей у зразках від хворих на ІЛФ, з яких приблизно 1/3 асоціювалася із значними змінами експресії генів. При мікроРНК-профілюванні легеневої тканини виявлені значимо підвищені або низькі рівні регуляторних мікроРНК у хворих на ІЛФ, що відрізняло швидке прогресування хвороби від повільного. Трансформуючий чинник росту β відіграє важливу роль у підвищенні регуляції профібротичних мікроРНК та пригніченні антифіброзних мікроРНК. Оркім того, рівні експресії різних мікроРНК в сироватці крові корелюють з форсованою життєвою ємністю легень (ФЖЄЛ) та картиною комп`ютерної томографії високого розрішення (КТВР) при ІФЛ. МікроРНК можуть слугувати в якості потенційних діагностичних та прогностичних біомаркерів, а також терапевтичних мішеней. В окремих епідеміологічних дослідженнях виявляється географічна варіабельність, що вказує на можливий вплив етнічних особливостей та/або вплив оточуючого середовища на прогресування хвороби.

Основними скаргами у більшості хворих на ІЛФ є прогресуюча задишка,  непродуктивний сухий кашель та швидка втомлюваність.  З прогресуванням ІЛФ розвиваються загальна слабкість, зміни нігтьових фаланг у вигляді «барабанних паличок» (у 50%), зниження маси тіла. Характерною фізикальною ознакою ІЛФ є крепітація над нижніми відділами легень, яка вислуховується в кінцевій фазі вдиху (хрипи «Velcro”). В клінічних проявах та перебігу ІЛФ відмічена гетерогенність. Виділяють три фенотипи: 1) комбінація легеневого фіброзу при ІЛФ; 2) легенева гіпертензія при ІЛФ; 3) швидкопрогресуюча ІЛФ. Відмічається значимість коморбідних станів – гастроезофагеальної рефлюксної хвороби, як однієї з можливих причин розвитку фіброзу; раку легень, у відношенні якого у хворих на  ІЛФ ризик є вищим, ніж в загальній популяції; серцево-судинних захворювань та легеневого тромбозу, які також при ІЛФ мають більш високий ризик. У хворих із часом можуть виникати ознаки легеневої гіпертензії та легеневого серця. При ІЛФ описані різні паттерни погресування захворювання – «повільне» та «швидке», причому існують генетичні детермінанти прогресування ІЛФ. Середня тривалість життя біля 3 років. Хворі помирають, як правило,  від прогресуючої дихальної недостатності. Серед інших причин смерті – пневмонія, аспірація, інфаркт міокарду, інсульт.  Важливим клінічним аспектом у ведені хворих на ІЛФ є планування життя пацієнта, прийняття рішення про терміни пересадки легень та прогнозування ризику смерті за допомогою валідизованої шкали GAP.

Відповідно до настанов та клінічних протоколів, доступних для вивчення, діагноз ІЛФ вимагає наявності наступних ознак: 1) виключення інших відомих причин ІЛФ; 2) наявність паттерна ГІП на КТВР у хворих, яким не показана біопсія легень; 3) специфічне поєднання ГІП на КТВР та при хірургічній біопсії легень у хворих, яким ця процедура була проведена. Таким чином, точність діагнозу ІЛФ зростає при клінічному, рентгенологічному та гістологічному співпадінні та завершується багатопрофільним (мультидисциплінарним) обговоренням спеціалістами, які мають досвід діагностики ІЗЛ. В складних клінічних випадках і при нетиповій картині КТВР для гістологічного підтвердження діагнозу рекомендується проведення відкритої біопсії легені, яка несе в собі ризик прогресування захворювання, протипоказана важкохворим та пацієнтам старшого віку із супутніми хворобами. Замість відкритої біопсії легень можна використовувати малоінвазивну методику – бронхоскопічну кріобіопсію легені.

Вважається, що ІЛФ є результатом аберрантного репаративного механізму, який настає за первинним пошкодженням епітелія легень. Цим можна пояснити, що стратегія, спрямована на зменшення легеневого запалення (глюкокорикостероїди та імуносупресанти), виявилася неефективною. Позитивна динаміка у відповідь на гормональну терапію свідчить проти діагнозу ІЛФ. Сьогодні у медичному суспільстві є підвищений інтерес до препаратів з антифібротичними та антипроліферативними ефектами.  Перший антифібротичний препарат пірфенідон був одобрений для лікування ІЛФ у Європі у 2011 р. В якості внутрішньоклітинного інгібітора тирозинкіназ в клінічних протоколах багатьох країн рекомендований препарат нинтеданіб. Обидва препарати продемонстрували ефективність та уповільнення прогресування захворювання.

Таким чином, останні досягнення у розумінні патогенетичних механізмів ІЛФ дозволили виявити різні молекулярні фенотипи, які формуються в результаті складних взаємодій між генетичними, епігенетичними, транскрипційними, метаболічними та екологічними чинниками. Мультидисциплінарна дискусія розглядається як «золотий стандарт» у верифікації діагнозу ІЛФ. В кінці ХХІ ст. вперше з`явилася реальна можливість вплинути на розвиток легеневого фіброзу та збільшити тривалість життя таким пацієнтам за рахунок уповільнення зниження вентиляційної здатності легень.