Хвороба Фабрі

ХВОРОБА ФАБРІ: МЕДИКО-ГЕНЕТИЧНІ АСПЕКТИ

доц.Ластівка І.В.


Хвороба Фабрі (ХФ)  – cпадкове лізосомальне захворювання, обумовлене зниженням активності фермента альфа-галактозидази А (α–GLA). ХФ описана вперше у 1898 р. Д. Фабрі і В.Андерсон. Частота -  1:40 000-240 000 чоловіків.  Хворіють здебільшого чоловіки. Жінки є гетерозиготними носіями, але можуть мати такі ж виражені прояви, як чоловіки.

Недостатність фермента призводить  до накопичення в лізосомах церамідтригексозиду (клітини судин) та дигалактозилцераміду (нирки, камери серця, ЦНС). Припускають, що порушення обміну мембранних глікосфінголіпідів (ГСЛ) є основним джерелом субстрату при ХФ.

Хвороба уражає усіх гемізиготних чоловіків, а також гомозиготних та, в багатьох випадках, гетерозиготних, жінок. Ризик для сибсів чоловічої статі - 50%, для сибсів жіночої статі - 50% бути носієм. Ризик для доньок хворого чоловіка - 100% бути носієм, сини не успадковують мутантний ген і є здоровими. Ризик для нащадків гетерозиготної жінки успадкувати мутантний ген - 50%; нащадки чоловічої статі, що успадкували мутантний ген хворітимуть; нащадки жіночої статі будуть гетерозиготними носіями. В частини гетерозиготних жінок з мутацією гена α–GLA розвиваються важкі прояви ХФ. Механізм, через який у гетерозиготних жінок розвиваються життєзагрожуючі ознаки, невідомий. У більшості з них є майже нормальний рівень циркулюючого фермента за рахунок того, що випадковий процес інактивації Х-хромосоми  призводить до утворення як дефіцитних, так і нормальних клітин. Отже, гетерозиготних жінок невірно називати носіями, оскільки носійство передбачає відсутність будь-яких клінічних ознак. Єдиним методом виявлення гетерозиготного носійства є молекулярно-генетичне дослідження.

Виділяють дві форми захворювання: 1)  класичну (з початком у дитячому та підлітковому віці) з поліорганним ураженням; 2) атипову  (пізній початок) з ізольованим ураженням головного мозку, серця та нирок. Захворювання може перебігати як з ураженням декількох, так і однієї фізіологічної системи. Клінічні фенотипи різноманітні у жінок та чоловіків і навіть в межах однієї родини. Гемізиготні чоловіки часто мають зовнішній вигляд, який нагадує хворих з акромегалією. У жінок частіше спостерігаються атипові форми, хвороба розвивається більш повільно. Основні діагностичні критерії включають: акропарестезії; шкірні прояви у вигляді ангіокератоми; помутніння рогівки i кришталика; рецидивуючі підвищення температури тіла в дитинстві, асоційовані з болями в кінцівках; гіпогідроз/ангідроз; інсульт, гіпертрофію лівого шлуночка; протеїнурію та ниркову недостатність невідомої етіології; зниження активності α-GLA в плазмі крові, в лейкоцитах, в культурі фібробластів; виявлення мутації гену α-GLA на X-q22 при молекулярно-генетичному дослідженні. Початок захворювання спостерігається зазвичай у дитинстві або у підлітковому віці. До ранніх ознак  відносяться періодичні парестезії та акропарестезії, ангіокератоми, помутніння рогівки ока та кришталика, гіпогідроз, болі в животі, діарея, блювання, непереносимість фізичних та емоційних навантажень, зміни аналізу сечі у вигляді протеїнурії та ізостенурії;  з віком (підлітковий і дорослий вік) приєднуються болі в животі, порушення функції нирок, серцево-судинні захворювання, цереброваскулярні ускладнення, порушення зовнішнього дихання, а також втрата слуху, запаморочення. Кардіальний варіант хвороби спостерігається при наявності остаточної активності ферменту α-GLA. Типовими є синусова брадикардія, зміни ЕКГ. Ниркова недостатність, зазвичай, не розвивається. Більшість пацієнтів спостерігаються як хворі з кардіоміопатією. Нирковий варіант ХФ описано нещодавно у 6 хворих із нирковою недостатністю, які спостерігалися з приводу хронічного гломерулонефриту; виявлено зниження активності α-GLA в плазмі крові, а проведене молекулярно-генетичне дослідження виявило специфічну міссенс-мутацію гену GLA

Клінічні прояви у жінок-носіїв демонструють значну варіабельність - від асимптоматичного перебігу до помірної вираженості проявів, рідко з розвитком важкої форми, як у чоловіків. Відмінності перебігу виникають внаслідок випадкової інактивації однієї з Х хромосом під час раннього ембріогенезу. Клінічні ознаки поділяються на легкі (помутніння рогівки та кришталика), що не порушують зорову функцію; ізольовані ангіокератоми, акропарестезії, та важкі (значна гіпертрофія міокарда, ішемія міокарда та інфаркт, аритмії, транзиторні ішемічні атаки, інсульт). У жінок неврологічний біль – найбільш часта ознака . Ниркові ураження у жінок можуть проявлятись ізостенурією, гематурією, лейкоцитурією, присутністю гранулярних та гіалінових циліндрів. Лише у 10% носіїв може розвинутися ниркова недостатність, що потребує гемодіалізу та пересадки нирок. 50% чоловіків не доживають до 50, а 50% жінок -  до 70 років.  Найбільш частою причиною смерті є ниркова недостатність та цереброваскулярні порушення.

Чотири інструменти для ранньої діагностики ХФ: опитувальник FABRY SCAN, шкала BPI, сімейний аналіз методом DBS та генетична діагностика. З метою діагностики ХФ визначають активність α–GLA в плазмі або лейкоцитах крові, яка в чоловіків може використовуватися в якості скринінгу. Однак, у третини жінок з ХФ активність цього ферменту може бути нормальною, а підтвердити діагноз можна лише за допомогою молекулярно-генетичного тесту, - генотипування гена α–GLA, який також використовується з метою проведення пренатальної діагностики на ранніх термінах вагітності або преімплантаційної діагностики. Атипові форми захворювання здебільшого пов`язані із місенс-мутаціями. В клінічних дослідженнях в якості показника ефективності замісної терапії використовують рівень глоботріаозилцераміду та глоботріаозилсфінгозину в крові та сечі. Діагностувати атипові варіанти ХФ можна лише шляхом скринінгу. Виявлення ангіокератом – найбільш важливий діагностичний «ключ» при ХФ.

Тривалий час ХФ можна було лікувати лише симптоматично. З 2001 р. використовується методика ензимо-замісної терапії. Застосовуються Фабразім та Реплагал – рекомбінантні форми людської α–GLA. Ранній початок замісної терапії може полегшити, або навіть попередити розвиток багатьох симптомів хвороби.  

Відразу після встановлення діагнозу пацієнту або біологічним батькам дитини із ХФ, рекомендовано пройти медко-генетичне консультування. Слід провести пошук мутацій, внаслідок чого розвинулося захворювання. Після виявлення причинної мутації слід обстежити усіх родичів,  які знаходяться в групі ризику за даним захворюванням. В родинах, де є хворий з встановленою мутацією, що викликала хворобу, існує можливість проведення преімплантаційної та пренатальної діагностики. Пренатальна діагностика можлива шляхом визначення активності α–GLA в культивованих амніотичних клітинах з 16-го тижня вагітності. Для родин з відомим фенотипом можливе проведення ДНК-діагностики з 9-го тиж вагітності. Програма скринінга немовлят знаходиться в розробці.  Пренатальна діагностика на 10-12 тижнях вагітності з визначенням статі плоду, та визначенням активності α–GLA в фетальних клітинах плода чоловічої статі, а також проведення молекулярно-генетичної діагностики при відомій мутації в гені GLA в родині. Лікарське спостереження також включає: глоботріаозилцерамід в плазмі та в сечі, аналіз на АТ до α–GLA.

Таким чином: ХФ – прогресуючий поліорганний, життєзагрожуючий стан, який зустрічається як у чоловіків, так і у жінок та рідко діагностується. ХФ у жінок перебігає менш важко, ніж у чоловіків, найбільш часто – з акропарестезіями. При діагностичному пошуку ХФ має виключатися у випадках: ниркової недостатності, протеїнурії та альбумінурії; гіпертрофії лівого шлуночка невідомої етіології; криптогенному інсульті;  нейропатичних болях; шлунково-кишковому дистресі; непереносимості жари та холоду; при обтяженому сімейному анамнезі. Найбільш специфічними ознаками є ангіокератоми та помутніння рогівки. Діагностика включає ферментну активність у чоловіків та генотипування у жінок. Сімейний скринінг є необхідним після підтвердження діагнозу. Рання діагностика та ранній початок терапії є критичними для досягнення терапевтичних цілей та уповільнення прогресування. При ХФ можлива пренатальна діагностика.