Гострі порфірії

ГОСТРІ ПОРФІРІЇ: МЕДИКО-ГЕНЕТИЧНІ АСПЕКТИ

доц.Ластівка І.В.

Порфірії  - гетерогенна група метаболічних хвороб, обумовлена, найбільш часто, дефектом одного з восьми ферментів, що приймають участь у синтезі гема, в результаті чого в різних органах, у крові та сечі збільшується вміст порфіринів та їх попередників амінолевулінової кислоти (АЛК) та порфібіліногенів (ПБГ). Деякі форми порфірій є набутими і виникають при впливі екзогенних чинників, які інгібують ферменти синтезу гема. Термін «порфірія» був введений в клінічну практику I.Waldenstrom  у 1937 р.

Частота гострих порфірій (ГП): пізня шкірна порфірія – 15-20:100 тис; гостра інтермітуюча порфірія (ГІП) – 5-10:100 тис; спадкова копропорфірія (СКП) – 3-5:100 тис; варієгатна порфірія (ВП) – 2-3:100 тис. До ГП  відносяться: ГІП, СКП, ВП, порфірія, обумовлена дефіцитом дегідратази δ-амінолевулінової кислоти (δ-АЛК), Х-зчеплена домінантна протопорфірія. Деякі порфірії (вроджена порфірія, еритропоетична порфірія) мають хронічний перебіг. Окрім того, порфірії поділяються на печінкові та еритропоетичні, які зустрічаються рідко та супроводжуються гемолізом, фотосенсибілізацією, маніфестують в малюковому віці та часто призводять до летальності.

Найбільш поширеним типом печінкової порфірії є ГІП - генетично детерміноване захворювання, обумовлене мутаціями гена HMBS хромосоми 11q23.3. На сьогодні відомо 39 типів мутацій.  Захворювання передається за аутосомно-домінантним типом успадкування з неповною пенетрантністю та за аутосомно-рецесивним типом (форми з ранньою летальністю). Частота маніфестації клінічних випадків ГІП 1:10 тис. Асимптомне носійство ГІП сягає 1:2000-1:3000. При ГІП утворення нових мутацій de novo 3%; пенетрантність порфобіліногендезамінази - не більше 15%.

В основі розвитку порфірій лежить генетично обумовлене зниження або відсутність активності ферменту в ланцюгу біосинтезу гема, в результаті чого стається накопичення продуктів порфіринового обміну перед блоком. Зниження активності ферменту до 50% від норми може не мати клінічних проявів. Третій етап синтезу гема (перехід ПБГ в гідроксиметилбілан) стається в присутності ферменту порфобіліногендезамінази, дефіцит активності якого та підвищення активності синтетази 5-АЛК призводить до розвитку ГІП.

Для усіх форм ГП характерні: гострий початок; швидка прогресія; поліморфність клінічної картини; перебіг за періодами: продромальний, початковий та розгорнутого перебігу. Для продромального періоду характерні: закрепи, тахікардія, емоційна лабільність;  для початкового періоду - емоційна лабільність, закрепи, нудота, блювота, абдомінальний синдром, артеріальна гіпертензія, сенсорно-моторна полінейропатія, зміна забарвлення сечі, субфебрилітет.   Наявність 3-4 ознак можуть свідчити про наявність ГП та потребує виконання скринінг-тесту з реактивом Ерліха. До моменту виключення діагнозу, лікар має утриматися від призначення лікарських засобів та виконання процедур, що можуть нашкодити.

Ознаки ГІП: болі в животі, нудота, блювота, закрепи, діарея. Діагнози-маски: гострий апендицит, непрохідність, перфоративна виразка, у зв`язку із чим пацієнти отримують порфіриногенні лікувально-діагностичні маніпуляції (знеболення, лапароскопія з а анестезією), що погіршує перебіг та прогноз захворювання. При ГІП уражається нервова система по типу важкого поліневриту. Також до процесу залучається ЦНС, в результаті ураження якої з'являються судоми, епілептиформні припадки, марення, галюцинації. Характерні: психічні порушення; серцево-судинні порушення – синусова тахікардія та гіпертензія; дифузне темне забарвлення шкіри, веснянки, хлоазми; біохімічні зміни (висока екскреція АЛК та порфобіліногена (ПБГ) із сечею; незначне підвищення уро- та копропорфірину в сечі; порфірин  в еритроцитах та в калі – нормальний). Найбільш частими є кардіальні симптоми, абдомінальні симптоми, неврологічні та психічні симптоми. Окрім того, в 95% випадків нападу, сеча забарвлена в рожевий колір. Розрізняють легку, важку, ступеневу та надзвичайно важку маніфестну форму ГІП.

Латентна форма ГІП: нерідко у родичів хворих, особливо у чоловіків, є біохімічні ознаки хвороби, однак немає клінічних симптомів. Це латентна форма ГІП. У таких людей при впливі несприятливих факторів може настати важке загострення.

Лабораторна діагностика ГП, окрім порфірії, обумовленої дефіцитом дегідратази δ-АЛК, ґрунтується на визначенні в сечі надлишку ПБГ за допомогою: якісного скринінг-теста свіжого зразка сечі хворого з використання реактиву Ерліха за методом Watson-Schwartz, при наявності в сечі надлишку ПБГ утворюється забарвлена речовина рожево-червоного кольору; кількісного визначення вмісту ПБГ в сечі (норма не перевищуэ 2 мг/л). При порфірії, обумовленій дефіцитом дегідратази δ-АЛК в сечі, визначається висока концентрація δ-АЛК при нормальному вмісті ПБГ. Необхідно обстежити родичів хворих для виявлення біохімічних ознак порфірії.

Диференційний діагноз між ГІП та ВП або СКП базується на вмісті загальних порфіринів в калі. Нормальна концентрація загальних порфіринів в калі підтверджує діагноз ГІП. Підвищення концентрації в декілька разів свідчить на користь СКП або ВП. При оцінці результатів дослідження, слід звертати увагу не лише на кількісну характеристику отриманих даних, але й на якісний склад порфіринів та співвідношення між фракціями (копро-/кропорфірини в добовій сечі – 4,3±1,0; прото-/копро порфірини в калі – 2,2±0,5). При дослідженні плазми спектрофлюорометричним методом можна диференціювати СКП та ВП. Визначення активності ферментів в клітинах крові дозволить підтвердити діагноз у безсимптомних носіїв. Але цей метод не є достовірним. Тому заключним етапом діагностики є ДНК-аналіз.

Оскільки в дитячому віці результати діагностики за екскрецією ПБГ та δ-АЛК, рідко бувають підвищені, рекомендовано проводити  ДНК-аналіз в 3-5 років. Проведення молекулярного аналіз крові плоду в перинатальному періоді може дати відповідь про наявність носійства ГП. Але сам факт не є медичним показанням до переривання вагітності, оскільки у більшості (80-90%) гетерозиготних носіїв не буває клініки ГП. Тому, є недоцільним проведення перинатальної діагностики у вагітних жінок, які страждають на ГП.

Метою терапії є переривання прогресії ГП. При констатації гострого нападу, слід розпочати методи патогенетичної терапії: замісна терапія аргінатом гема; вуглеводне навантаження; елімінація порфіринових метаболітів серією плазмафорезів іноді гемодіафільтрацією. Причини низької ефективності лікування: 1) патогенетична терапія ГП, спрямована на інгібування синтезу порфіринів, призначається пізно (в країнах з розвиненою інфраструктурою допомоги хворим на ГП, лікування розпочинають не пізніше 4-го дня від початку нападу);  2) лікування неадекватне важкості стану хворого і не зачіпає патогенетичні ланцюги захворювання; 3) призначення порфіриногенних препаратів (індукторів цитохрому Р-450), призводить до маніфестації захворювання.  Найбільш частими  ускладненнями при ГП є: периферичний кволий тетрапарез та порушення функції тазових органів. Летальність при ГІП становить 24-60%. Смерть настає від паралічу дихального центра.

Своєчасність та адекватність лікування порфірії, виключення порфіриногенних чинників дозволяють знизити ступінь інвалідизації та ризик летальності у пацієнтів.