Голопрозенцефалія

ГОЛОПРОЗЕНЦЕФАЛІЯ: МЕДИКО-ГЕНЕТИЧНЕ КОНСУЛЬТУВАННЯ

 

Підготувала: доцент Ластівка Ірина Володимирівна

Вроджені аномалії центральної нервової системи становлять  одну з найбільш гострих медико-соціальних проблем сучасної медицини, оскільки у значній мірі визначають і займають провідні місця в структурі перинатальної та малюкової смертності та дитячої інвалідності.

Що таке голопрозенцефалія?

Поняття «голопрозенцефалія» (ГПЕ) вперше було запропоновано W.DeMyeri W.Zeman  для визначення групи аномалій головного мозку, що характеризуються порушенням розділення переднього мозкового міхура на кінцевий та проміжний мозок, що стається на 18-28 день вагітності та впливає на формування переднього мозку та обличчя і призводить до неврологічних проявів та аномалій лицевого скелету різного ступеня важкості.

Поширеність ГПЕ становить, в середньому, 1:10000 немовлят та 1,2:10000 абортусів та мертвонароджених. В Україні немає точних статистичних даних щодо частоти та поширеності цієї вродженої мальформації.

Виділяють три класичні форми ГПЕ залежно від їх анатомічних особливостей: лобарну, семілобарну, алобарну, які відрізняються анатомічно та ступенем важкості клінічних проявів. При алобарному типі повністю відсутня міжпівкульна борозна та розподіл кори головного мозку на дві півкулі. Ця клінічна форма є найбільш важкою. Нерідко проявляється мікроцефалією. У таких пацієнтів виражена черепно-лицева дизморфія – циклопія, гіпоплазія середньої частини обличчя та носа, щілини губи та піднебіння.

При семілобарній ГПЕ міжпівкульна борозна недорозвинена, в основному виражена в задніх відділах. Присітній маленький третій шлуночок та задні роги бокових шлуночків. Черепно-лицева дизморфія представлена гіпертелоризмом, гіпоплазією носа та щілиною губи та піднебіння.

Лобарна форма ГПЕ відрізняється легким перебігом, міжпівкульна борозна прослідковується на всьому протязі, але диспластична. Аномалії скелету виражені мінімально.

Масштаби та тип ГПЕ пов’язані не з причиною дефекту, а з часом впливу на нейруляційну хвилю змикання медулярних валиків. Алобарна ГПЕ є наслідком впливу на процес нейруляції впродовж 22-го дня, семілобарна – 24 дня розвитку.

Які зміни в організмі можуть бути при голопрозенцефалії?

З ГПЕ можуть поєднуватися spina bifida, мальформація Денді-Уокера, аномалії нейрональної міграції, гідроцефалія. Окрім аномалій центральної нервової системи, у пацієнтів з ГПЕ зустрічаються рухові порушення, утруднення ковтання та артикуляції, епілепсія, гіпоталамічна дисфункція. З вад внутрішніх органів, ГПЕ найбільш часто поєднується з уродженими вадами серця. Також у таких пацієнтів нерідко виникають ендокринні розлади, пов’язані із дефектом гіпофізу, такі як нецукровий діабет центрального ґенезу.

Чим викликана голопрозенценфалія?

ГПЕ викликають мутації трьох генів – SHH,  PTC, РТСН та  GLI2. Генетичні взаємодії, що лежать в основі виникнення ГПЕ остаточно не визначені, а це має значення для пренатальної діагностики та прогнозування ГПЕ.

ГПЕ може зустрічатися при більш, ніж 40 різних генетичних синдромах. Серед них слід відзначити синдром Сміта-Лемлі-Опіца (вроджене захворювання, пов’язане із мутацією гена DHCR7, картованого на 11q12-q13, в результаті чого стається  зниження холестерину), синдром Меккеля-Грубера (потиличне енцефалоцеле, полідактилія, полікістоз нирок, фіброзні зміни нирок), синдром Ламботте (мікроцефалія, затримка внутрішньоутробого розвитку, аномалії обличчя), синдром Айкарді (повна або часткова відсутність мозолистого тіла, порушення структури сітківки, інфантильні спазми), синдром Штайнфельда (фокомелія, ущелина піднебіння, УВС) та ін. Синдроми з ГПЕ успадковуються зазвичай за аутосомно-домінантним типом, хоча зустрічаються і з аутосомно-рецесивним та Х-зчепленими типами успадкування. Несиндромальна сімейна ГПЕ успадковується переважно аутосомно-домінантно.

            Частота ГПЕ, пов’язаної з хромосомними аномаліями знаходиться в межах 33-55% і представлена переважно синдромами Патау та Едвардса. Частими також є del(13q), del(18p), dup(3p), del(7q36).

Визначено, що діти від матерів з цукровим діабетом мають 1-2% ризику виникнення ГПЕ, що у 200 разів більше у порівнянні з контролем. З огляду на це, доцільною є консультація вагітної ендокринологом.

Гіпервітаміноз А та ретиноєва кислота виявляють значний ембріопатичний ефект шляхом порушення біосинтезу холестерину,  і можуть спричиняти мальформації центральної нервової системи, у т.ч.,  ГПЕ. В експерименті на ембріонах курчат встановлено, що ретиноєва кислота інгібує експресію генів SHH та  PTCН у краніофаціальних відділах мозку.

Також встановлено зв'язок виникнення ГПЕ у плоду з прийомом алкоголю під час вагітності. Експерименти на тваринах підтвердили вплив алкоголю на виникнення ГПЕ та/або інших асоційованих з нею аномалій мозку.

Чи можна виявити голопрозенцефалію до народження дитини?

Пренатальна діагностика можлива в ході УЗД вагітних у першому та другому триместрах вагітності. Визначення  і оцінка судинного сплетіння бокових шлуночків і М-ехо («ознака метелика») є важливим компонентом для раннього скринінгу ГПЕ. У випадку встановлення ГПЕ обов’язковим компонентом є оцінка структур обличчя, візуалізація та оцінка структур якого стає можливою з 11-12 тиж вагітності за допомогою високоякісної апаратури. Також слід ретельно провести оцінку анатомії інших органів та систем. З метою уточнення діагнозу з 20-го тиж вагітності можна використати МРТ, за умов відсутності шкідливої дії на плід та у будь-якій площині сканування. Це є важливим щодо вирішення подальшої тактики ведення вагітності, зокрема у жінок групи високого ризику, уточнення термінів родорозрішення та діагностично-лікувальних заходів після пологів.

В програмі пренатального обстеження у разі ГПЕ слід проводити МГК, встановити несприятливі чинники, що діяли під час вагітності, визначити каріотип плоду (при необхідності і каріотипи батьків), прогноз і можливий ризик повторення даної аномалії у наступного сибса. У випадках діагностики вроджених аномалій у плода, проводиться пренатальний консиліум і вирішується питання ведення вагітності, - зберігання або переривання до 22 тиж гестації (у випадку вродженої аномалії, що несумісна із життям, при відсутності  можливості хірургічної корекції та привадах, що сумісні із життям, але тяжко коригуються хірургічним шляхом). У випадках пізнього діагнозу вродженої аномалії або відмови від переривання вагітності проводиться повне клініко-лабораторне обстеження і госпіталізація жінки в пологовий стаціонар ІІ рівня для наступного родорозрішення.

ГПЕ в постнатальному періоді діагностується при фізикальному огляді. Неврологічний огляд новонародженого включає обов’язкове тестування нюхового аналізатора. Також необхідними є огляд окулістом, ЛОР-лікарем та лікарем-генетиком.

Прогноз при голопрозенцефалії

Прогноз – несприятливий. Виживання залежить від тяжкості ГПЕ, наявності цитогенетичного та синдромального діагнозу. Для дітей з алобарним типом ГПЕ, циклопією, етмоцефалією характерною є загибель впродовж першого тижня після народження – біля 50% дітей з цим типом ГПЕ вмирає  у віці 4-5 міс, 20% - впродовж першого року життя.

Смертність до 1 року при семілобарній та лобарній формах аномалії – менше 50%, однак розвиток дітей супроводжується проблемами зору та слуху. Високі показники смертності обумовлені наявністю дисфункції стовбура головного мозку, гіпоталамо-гіпофізарних структур, підвищеною чутливістю до інфекцій, труднощами вигодовування, супутньою патологією, розвитком полі органної недостатності.

Затримка психічного та моторного розвитку залежить від ступеня ураження головного мозку. Так, грубі рухові порушення м.б. у хворих із алобарною та семілобарною формами. Пацієнти з лобарною формою можуть ходити з підтримкою або самостійно. Діти із семілобарною формою можуть мати порушення дрібної моторики. У дітей із алобарною формою передмовний розвиток може зберігатися на стадії гуління, у дітей із семілобарною  та лобарною – проста фразова мова. У дітей з алобраною формою відсутня експресивна мова.

Більше, ніж у половині випадків спостерігаються епінапади, які є резистентними до антиконвульсивної терапії; може виникати дисфункція гіпоталамо-гіпофізарної системи і стовбура мозку з порушенням температурної регуляції і виникнення пойкілотермії, розладами дихальної та кардіальної функцій; гідроцефалія; гіпо- або аносмія, аномалії зорового нерву. 

Чи виліковується голопрозенцефалія?

Лікування відсутнє. За наявності некомпенсованої гідроцефалії показане нейрохірургічне втручання. У разі дефектів обличчя, ущелин губи та піднебіння проводяться відповідні хірургічні пластичні операції.

При важких формах ГПЕ є труднощі вигодовування (слабкість смоктання, неможливість ковтання, поперхування, блювота з ризиком аспірації, езофагія). В окремих випадках гастростомія є логічним вирішенням питання.

За наявності епінападів, доцільною є проти судомна терапія з використанням базових антиконвульсантів під контролем ЕЕГ, відео-ЕЕГ-моніторингу.

Які дослідження голопрозенцефалії проводяться зараз?

Постнатальне радіологічне дослідження, включаючи нейросонографію, рентгенівську комп’ютерну томографію (зрізи менше 5 мм), магнітно-резонансну томографію головного мозку, дозволяють верифікувати ГПЕ. Рання пренатальна діагностика як синдромальних, так і ізольованих форм ГПЕ, дозволяє скоротити народження хворих з вищеописаною аномалією головного мозку.

Таким чином, ГПЕ, є тяжкою аномалією ЦНС, етіологічні чинники виникнення якої недостатньо  вивчені, може зустрічатися як в ізольованому (60%), так і в складі генетично-детермінованих синдромів (17,6%)  та хромосомних синдромів з множинними вродженими вадами розвитку (22,4%). Діти з алобарною формою ГПЕ в більшості випадків нежиттєздатні і помирають в перші місяці життя після народження. У разі семілобраного, лобарного типів і ГПЕ міжпівкульно-серединної лінії, прогноз більш сприятливий, однак діти є інвалідами з дитинства з  різноманітною неврологічною патологією, порушеннями фізичного та розумового розвитку. Оптимізація і своєчасна пренатальна діагностика даної патології є необхідною для її попередження та становить одне з головних завдань сучасної перинатальної медицини.