Глікогеноз

ГЛІКОГЕНОЗ ІІІ ТИПУ: ДІАГНОСТИКА ТА ЛІКУВАННЯ

                                                             доц.Ластівка І.В.            

 

Глікогенова хвороба ІІІ типу (ГХІІІ) (син.: хвороба Корі, хвороба Форбса, лімітдекстриноз) – аутосомно-рецесивне захворювання, яке виникає в результаті дефекту аміло-1,6-глюкозидази. В результаті продукція глюкози різко знижується, а в печінці та інших органах накопичується залишковий декстрин. Залежно від активності каталітичних одиниць та локалізації дефіцитного ферменту, виділяють 4 підтипи ГХІІІ: ІІІа, ІІІb, ІІІс та ІІІd.

Причиною виникнення ГХІІІ є мутації гена AGL, який кодує глікогендерозгалужуючий фермент. Більшість хворих мають дефіцит цього ензиму як в печінці, так і в м`язах (підтип ІІІа), однак близько 15% пацієнтів він відмічається лише в печінці (підтип ІІІb). За генний локус ГХІІІ відповідає 1р21.2.

Пацієнти з ГХІІІ становлять 24% усіх хворих на глікогеноз. Найвища поширеність (1:3600) ГХІІІ (підтип ІІІа) зафіксована в Північній Атлантиці. Поширеність патології в Європі становить 1:83000 живих новонароджених, в країнах Північної Америки – 1:100000 живонароджених. В США ГХ ІІ типу зустрічається з частотою 1:100000.

Аміло-1,6-глюкозидаза приймає участь в метаболізмі глікогену. Мутація ферменту супроводжується порушенням процесу глікогенолізу, призводить до накопичення в тканинах молекул глікогену аномальної форми з вкороченими ланцюгами, який викликає цитотоксичну дію, і призводить до дисфункції відповідних органів. Механізми формування гіпоглікемії та лактат ацидозу подібні до таких при ГХ І типу.

Клінічно хвороба проявляється в періоді новонародженості або в ранньому дитинстві та характеризується гепатомегалією, гіпостатурою, затримкою росту, гіпоглікемією, дисліпідемією, вираженою кетонемією, в деяких випадках – відставанням в розумовому розвитку. Рівні лактату та сечової кислоти в плазмі залишаються нормальними. Симптоми ураження мускулатури можуть виявитися одночасно з порушенням функціонального стану печінки або через деякий час після зникнення печінкових ознак, або ж після купірування останніх в дитинстві. Зазвичай вираженість симптоматики ураження печінки зменшується з віком та повністю відсутня в постпубертаті. Вкрай рідко зустрічаються цироз печінки та гепатоцелюлярна карцинома. У більшості пацієнтів з ГХ ІІІа вражаються органи серцево-судинної системи. В таких пацієнтів можуть мати місце аномалії лицевого скелету (втиснуте перенісся та широкий ніс с відкритими ніздрями), дугоподібний рот з тонкою червоною каймою, глибоко посаджені очі). У хворих на ГХІІІ зустрічаються  хронічні отити та/або рецидивуючі синусити. Хворі становлять групу ризику щодо розвитку остеопорозу, що може бути наслідком лактат ацидозу та гіпогонадизму.

Метаболічна міопатія проявляється генералізованою гіпотонією м`язів з наступним формуванням аміотрофічного симптомокомплексу в скелетній мускулатурі з швидким згасанням рефлексів. Особливістю ураження м`язів є поєднання цих змін з обмеженням рухомості хребта, який нагадує анкілозуючий спондилоартроз (хворобу Бехтерєва). Однак, рентген ознаки при ГХІІІ відсутні. Наростання рухових розладів повільне. Хворі доживають до зрілого віку. Ураження нирок при ГХІІІ проявляється тубулярним ацидозом.

При зборі анамнезу у дітей раннього віку варто звернути увагу на кволість, блідість шкірних покровів, підвищену пітливість, запах «ацетону з рота», тремор кінцівок, підвищене відчуття голоду, плач без причини, підвищену дратівливість натще, важкість просинання після нічного сну, про епізоди судом, про носові кровотечі.

При фізикальному огляді рекомендовано звернути увагу на наявність великого живота, відставання у рості, гіпотрофію, виражену гепатомегалію, локальні відкладення підшкірно-жирового шару, особливо на щоках, погрудді, сідницях та стегнах; про шкірні ксантоми на ліктях, колінах, сідницях та стегнах.

В сироватці крові у ранньому віці відмічається гіпоглікемія, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, кетоацидоз (при голодуванні), лактат ацидоз, підвищення АСТ, АЛТ, ЛДГ, ЛФ, в сироватці крові - підвищення тригліцеридів, загального холестерину, ЛПОНП, ЛПНП, аполіпопротеїнів В, С та Е. У пацієнтів із залученням в патологічний процес м`язів часто діагностують підвищення КФК в сироватці. Нормальний рівень креатинкінази не виключає ГХІІІ. Після навантаження глюкозою спостерігається гіперглікемія, цукрова крива двогорба або багатогорба, вихідний рівень лактату в крові зростає. Проба з глюкагоном та адреналіном після нічного голодування не нормалізує рівень глюкози і не підвищує рівень лактату. При проведенні проби через 2-4 години після прийому багатої на вуглеводи їжі, рівень глюкози зростає.

Гістохімічно в м`язах хворих – відсутність аміло-1,6-глікозидази та накопичення глікогену. При гістологічному дослідженні спостерігають дистрофію м`язів. При УЗД – гепатомегалія. Морфологічні зміни печінки подібні до таких при ГХ І типу, однак виражена білкова дистрофія клітин переважає над жировою. Виявляють перипортальний та/або септальний фіброз, іноді мікронодулярний цироз печінки, що можливо є наслідком накопичення аномального коротколанцюгового глікогену. Рекомендовано проведення ехокардіографії, оскільки у пацієнтів з ГХ ІІІ типу іноді спостерігається кардіоміопатія.

Розроблена молекулярно-генетична діагностика частих мутацій в гені AGL, при необхідності проводять повне секвенування гену. Пренатальна діагностика можлива шляхом визначення активності аміло-1,6-глюкозидази в культурі амніоцитів, культурі та біоптаті хоріону та методами ДНК-аналізу.

Незалежно від етіології, гіпоглікемічні стани у дітей небезпечні, оскільки призводять до незворотніх змін структур головного мозку. Оскільки специфічного лікування ГХ до теперішнього часу не розроблено, особливого значення набуває профілактика. Молекулярно-генетичне дослідження дозволяє верифікувати діагноз, а ідентифікований генний дефект дає можливість проведення пренатальної діагностики та виявлення гетерозиготного носійства в родинах з обтяженим анамнезом. Основним видом патогенетичної терапії є режим харчування та дієта, спрямовані на попередження та боротьбу з гіпоглікемією, метаболічним ацидозом, кетозом, гіперліпідемією, корекцію порушень функціонального стану гепатобіліарної системи та шлунково-кишкового тракту.