Гемофілія

СУЧАСНИЙ ПОГЛЯД НА ГЕМОФІЛІЮ
 

доцент кафедри педіатрії та медичної генетики Ластівка І.В.

У 2005 р. був опублікований звіт Всесвітньої федерації гемофілії про популяційне дослідження, що включало 98 країн на всіх континентах і 88 % всього населення Землі. Було виявлено 131264 хворих на гемофілію типів А і В , 45001 чоловік , які страждають на хворобу фон Віллебранда, і 16 735 , що мають інші порушення згортання крові. Таким чином , всього в світі налічується більше 193 тис. хворих з порушенням згортання крові. З 1989 р. день 17 квітня оголошено Всесвітнім днем гемофілії.

Гемофілія - ​​це спадкове захворювання, що виявляється недостатністю факторів згортання крові VIII (гемофілія типу А ) або IX ( гемофілія типу В). Успадкування даної ознаки відбувається через Х хромосому. Жінки є носіями патологічного гена, тоді як хворіють, в основному, чоловіки. У хворого чоловіка все сини будуть здорові , а всі дочки - носійками. У жінки-носія і здорового батька шанс народження як хворого сина, як і дочки-носійки складає 50%. Гемофілію викликають не тільки успадковані генетичні аномалії, але і спонтанні мутації. Якщо захворювання з'являється в сім'ї, яка не має анамнезу гемофілії, такий варіант називають спорадичним. Частота народження спорадичних «нових» випадків гемофілії може досягати 1/3 всіх випадків захворювання.

Ген, відповідальний за захворювання на гемофілію типу А або В, розташований на Х- хромосомі. Більш ніж у половині випадків відбувається інверсія послідовності нуклеотидів. Захворюваність на гемофілію типу В нижче в 3-5 разів, ніж типу А. Виділяється також гемофілія типу С, пов'язана з дефіцитом фактора XI ( РТА- фактор) згортання крові. Воно має аутосомний характер успадкування і проявляється легкою або помірною схильністю до кровотеч, проте частіше протікає асимптомно.  

Патогенез та лабораторна діагностика. Існують два види гемостазу - судинно-тромбоцитарний (первинний) і коагуляційний. Ферментний каскад коагуляційного гемостазу має внутрішній і зовнішній шляхи активації. Запуск зовнішнього шляху ініціюється тканинним тромбопластином (фактор II), що надходять в кров. У лабораторній діагностиці даний шлях оцінюється за допомогою протромбінового (тромбопластинового) тесту. Фактори VIII і IX беруть участь лише у внутрішній активації гемостазу. Фактори VIII (антигемофільний глобулін) і IX ( Крістмаса ) в комплексі з іонами кальцію і фосфоліпідами створюють умови для активації X фактора і формування протромбіназного комплексу. Це обумовлює таку особливість коагулограми при гемофілії, як нормальні протромбіновий показник і тромбіновий час при подовженому часу згортання цільної крові, кальцифікованої цитратної плазми і активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ).
Рівень фактора VIII в нормі становить 50-180%. У відповідності з даним показником ступені важкості  гемофілії типу А підрозділяють на важку (менше 1%), середньої тяжкості (1-5 %) і легку (більше 5 %).

Вимірювання кількості (активності) фактора VIII є досить специфічною ознакою гемофілії типу А.  Хворі цим захворюванням мають рівень нижче 25%. Рівень 50-180% є середнім для популяції. Носійство аномальних генів може виявлятися більшою схильності до кровотеч, зокрема, після екстракції зуба, і менорагій. Іншими тестами гемостазу, які необхідно провести у осіб з підозрою на гемофілію, є протромбіновий час (ПТІ), АЧТЧ (при гемофілії підвищений), час кровотечі, кількість тромбоцитів. Однак, при легкому перебігу хвороби всі лабораторні показники можуть бути нормальними. У першу чергу це характерно для стресових ситуацій (операції, травми), так як ще в 1772 р. було відзначено, що кров, взята після стресу , згортається швидше. Найбільш достовірним у діагностиці як захворювання, так і носійства гемофілії є молекулярно-генетичне дослідження. Методика виявлення поліморфізму ДНК (RFLP-поліморфізм довжини обмеженого фрагмента, VNTR - непостійне число тандемних дуплікацій) дозволяє діагностувати порушення генів факторів згортання з достовірністю > 99 %.

Клінічна картина. Головним і практично єдиною ознакою гемофілії є схильність до кровотеч. У осіб з важкою формою захворювання часті спонтанні кровотечі, а тести згортання крові завжди виявляють патологію. При середньо важкій формі можливі спонтанні кровотечі після незначних травм, АЧТЧ завжди збільшене. Легка форма проявляється схильністю до кровоточивості після травм та операцій, спонтанних кровотеч не буває, тести згортання крові можуть бути в межах норми. При легкій формі захворювання діагноз часто ставиться вперше у вже зрілому віці. Найбільш часто спонтанні і травматичні крововиливи проявляються гемартрозами, часто утворюються підшкірні гематоми. У маленьких дітей наявність великих «синців» може викликати підозру про жорстоке поводження. Гемартрози - найпоширеніша проблема хворих на гемофілію з раннього дитинства, яка призводить до розвитку хронічних синовіїтів, артропатій і контрактур. Виділяють гостру і підгостру форми гемартрозів. Важливо правильно діагностувати їх , оскільки підгострий гемартроз зазвичай розвивається на тлі вже зміненої синовіальної оболонки, тоді як гостра кровотеча відбувається в інтактному суглобі. Гострий гемартроз виникає протягом декількох годин. З'являється біль  в кінцівці, вона стає гарячою на дотик, знижується амплітуда рухів. Ступінь порушення руху завжди корелює з кількістю крові, що знаходиться в суглобової порожнини. Підгострий гемартроз зазвичай розвивається після 3-4 епізодів кровотечі в анамнезі і зберігається незважаючи на гемостатичну терапію . Хворобливість виражена слабше і обумовлена ​​гіпертрофією синовіальної оболонки. Якщо підгострий гемартроз персистує протягом декількох місяців, розвивається гемофільна артропатія . Біль у суглобі зберігається і у спокої, значно порушується рухливість кінцівки, що може спровокувати гіпотрофію м'язів поблизу даного суглоба. Найбільш часто гемартрози виникають в колінних, ліктьових і гомілковостопних суглобах.

Слід пам'ятати , що будь-яка травматизація у хворого на гемофілію може викликати неінтенсивну, але безперервну кровотечу. Тому, забороняються будь-які внутрішньом'язові ін'єкції. Імунізацію і введення лікарських засобів переважно роблять підшкірно, тонкою голкою, забезпечивши 5–хвилинне натискування на місце ін'єкції. Клінічна картина гемофілії пов'язана з частою рецидивуючою крововтратою і обумовлена ​​анемізацією хворих. Головними причинами смерті пацієнтів з гемофілією є онкологічні та серцево-судинні захворювання., травматичні крововиливи в порожнину черепа, ВІЛ-інфекція та ураження печінки вірусом гепатиту С, пов'язані з необхідністю частих гемотрансфузій.

Серед ускладнень гемофілії слід назвати різні прояви суглобового геморагічного синдрому (контрактури, переломи, артропатію), крововиливи у м'які тканини (пухлиноподібні утворення, інфікування), зараження трансмісивними агентами (віруси гепатитів А, В, С, ВІЛ, парвовірус, хвороба Крейтцфельдта-Якоба), формування інгібіторів (антитіл) до факторів згортання з різким зниженням ефективності лікування.

Диференціальний діагноз гемофілії зазвичай проводиться між іншими розладами згортання крові. Найбільш часто - з хворобою фон Віллебранда, тромбоцитопатіями,  з рідкісними порушеннями гемостазу. Серед них дефіцит факторів V, VII, X, XI, XII, фібриногену та протромбіну.
Можливий також розвиток набутої гемофілії, зумовленої утворенням антитіл до факторів згортання.
Лікування гемофілії складається з купірування геморагічного синдрому та лікування його ускладнень, а також супутніх станів. Однак постійну замісну терапію фактором згортання навряд чи можна назвати ідеальним підходом до лікування. В останні роки з'явилися розробки етіотропного підходу до терапії цього захворювання.

Найбільш прийнятим при лікуванні гемофілії є постійне введення в організм хворого відсутнього в ньому фактора згортання, так само як, наприклад, інсуліну при цукровому діабеті. Враховуючи особливості фармакокінетики препарату, його необхідно вводити двічі на добу. Однак на практиці введення найчастіше здійснюють лише при кровотечі, в максимально короткий термін. Субстанції, що містять фактор згортання, за зростанням концентрації можна розташувати в наступному порядку: цільна кров, плазма, кріопреципітат, препарат фактора. Досить часто в неважких випадках гемофілії А і майже у всіх випадках хвороби фон Віллебранда замість препарату фактора згортання крові застосовують десмопрессин - синтетичне похідне антидіуретичного гормону. Він здатний стимулювати виділення власного фактора згортання у осіб з частково збереженою синтетичної функцією. Десмопрессин вкорочує АЧТЧ і час кровотечі, покращує адгезію тромбоцитів до стінки судини, проте не впливає на функціональні властивості і здатність до агрегації самих тромбоцитів. Введення препарату здійснюється внутрішньовенно крапельно на 100 мл фізіологічного розчину, підшкірно, інтраназально у вигляді спрею. Слід пам'ятати , що десмопрессин неефективний при дефіциті фактора Крістмаса і при важкому перебігу гемофілії А. При частому застосуванні (частіше 1 разу на 2-3 дні) можливий розвиток тахіфілаксії, що веде до підвищення потреби в препараті. Іншими засобами зменшення кровоточивості у пацієнтів з гемофілією є транексамова та ε-амінокапронова кислоти.
Відсутні фактори згортання вводяться в організм пацієнта у вигляді кріопреципітату або чистого препарату. Найбільш бажаними для лікування кровотеч при гемофілії є концентрати факторів згортання. Їх готують з препаратів донорської крові, а також генно-інженерним способом. Всі препарати факторів поділяють за «чистотою» ( питомого змісту активної речовини, яка вимірюється в одиницях на 1 мг білка - основи). Надвисокочисті препарати мають концентрацію більше 1000 ОД/мг і виготовляються рекомбінантним способом, або з препаратів крові шляхом афінної хроматографії. Високочисті препарати, що мають 100-1000 ОД/мг, отримують з препаратів крові шляхом іонно-обмінної хроматографії. Препарати середнього ступеня очищення містять 10-100 ОД/мг речовини і створюються традиційними способами з препаратів крові. За даними 2006 р., найбільш багаті на фактор VIII рекомбінантні препарати «Kogenate FS», «Helixate FS», «Recombinate rAHF» американського виробництва, швейцарський «Advate rAHF PFM», що містять більше 4000 ОД/мг діючої речовини, препарат «ReFacto» шведського виробництва з концентрацією 13000 ОД/мг. Вони вільні від людських або тваринних матеріалів, а тому безпечні з епідеміологічної точки зору. Не можна застосовувати лікарські засоби, що порушують функцію тромбоцитів, в першу чергу нестероїдні протизапальні препарати. При лікуванні гемофілії А слід пам'ятати наступне: кожна одиниця фактора на 1 кг маси тіла при внутрішньовенному введенні підвищує рівень його в крові приблизно на 2%; час напіввиведення фактора VIII - 8-12 год. При підборі дози необхідно керуватися видом та локалізацією  кровотечі і початковим рівнем фактора у пацієнта. Існують спеціальні формули і таблиці для адекватного підбору дози. При лікуванні гемофілії В терапія проводиться фактором IX, а кожна ОД/кг підвищує його рівень на 1%, а час напівжиття становить 18-24 год. Головним ускладненням терапії препаратами, що підвищують згортання крові, вважаються інфекційні ускладнення: передача реципієнту ВІЛ, вірусів гепатитів А, В, С, парвовіруса В19, пріонового агента хвороби Крейцфельдта -Якоба . Сучасні технології дозволяють знизити ризик зараження реципієнтів до мінімального, однак деякі захворювання і раніше становлять небезпеку. Можлива також імунізація проти вживаних препаратів, за рахунок якої ефективність лікування значно знижується.

Якщо фармакологічні засоби для лікування кровотеч у хворих на гемофілію недоступні, необхідно пам'ятати наступні рекомендації. По можливості місце кровотечі необхідно стиснути пальцями або тампонувати; бажано накласти лід. Носові кровотечі зазвичай лікують тампонуванням носового ходу, голову злегка піднімають. Непомічене заковтування крові дітьми може привести до значної крововтрати і блювоті «кавовою гущею». При шлунково-кишкових кровотечах необхідно негайно звернутися за медичною допомогою. У разі гематурії необхідно динамічне спостереження, пиття великої кількості рідини (не менше 3 л на добу) для профілактики обтурації уретри згустком крові. При кровотечі в порожнину суглоба, до початку введення лікарських препаратів, необхідно іммобілізувати кінцівку в положенні, що оптимально полегшує біль, і накласти лід. Треновані м'язи навколо суглоба дозволяють зменшити несприятливі наслідки кровотечі та прискорюють відновлення його функції.

Якщо кровотеча адекватно не знімається препаратами, що підвищують згортання крові, у лікаря повинні виникнути підозри на підгострий гемартроз і хронічний синовіїт. Діагноз ставиться остаточно після ультразвукового та магнітно-резонансного дослідження. У разі гіпертрофічного синовіїту профілактикою кровотечі може служити хірургічна, хімічна або радіонуклідна синовектомія.
У пацієнтів з гемофілією часті ураження м'язів . Вони пов'язані як з крововиливами в м'язи і м'які тканини, так і з повторюваними асиметричними гемартрозами, які призводять до тривалої іммобілізації кінцівки і односторонньої гіпотрофії м'язових груп. Тому, в період відновлення після геморагічних ускладнень пацієнт потребує лікувальної фізкультури, а під час стабілізації стану йому необхідні фізичне тренування та зайняття спортом (плавання).

Слід також пам'ятати про особливу значущість догляду за ротовою порожниною для пацієнтів з гемофілією, оскільки будь-які стоматологічні втручання чреваті кровотечами. Необхідна ретельна профілактика періодонтиту, пародонтозу і карієсу. Дітям з гемофілією в період прорізування і наступної зміни зубів потрібно приділяти підвищену увагу і вчасно виявляти субклінічний протікають кровотечі.