Синдром Ретта

МЕДИКО-ГЕНЕТИЧНЕ КОНСУЛЬТУВАННЯ ПРИ СИНДРОМІ РЕТТА

доц. кафедри педіатрії та медичної генетики Ластівка І.В.

Існує група генетичних синдромів, яка включає розумову відсталість у поєднанні із сенсорними, руховими та іншими чисельними вадами розвитку. Одним із прикладів подібних складних форм розумової відсталості є синдром Ретта.

Синдром Ретта - психоневрологічне спадкове захворювання з важкою розумовою відсталістю, що зустрічається майже виключно у дівчат з частотою 1:10000 - 1:15000 незалежно від расової та етнічної приналежності, і знаходиться на другому місці після синдрому Дауна  в структурі синдромів з розумовою відсталістю (2,48%).

В світі описано більше 20 тис випадків захворювання; більшість з них спорадичні, менше 1% - сімейні. Географічне поширення синдрому Ретта нерівномірне. Відмічено накопичення хворих в невеликих сільських районах («Ретт-ареали»). Така концентрація спостерігається в Норвегії, Італії, Албанії, Англії, Угорщині.

Вперше хвороба була описана австрійським неврологом Андреасом Реттом (нім. Andreas Rett) у 1966 році.

На сьогодні підтверджена спадкова природа захворювання. Генетична природа пов'язується з ламкою Х-хромосомою та наявністю мутацій в генах. Виявлені дефіцит ряду білків, які впливають не лише на розвиток головного мозку, але й на роботу багатьох інших генів. Гіпотезу «перерваного розвитку», в основі якої лежить дефіцит нейротрофічних чинників, висунув D. Armstrong. Аналіз морфологічних змін при синдромі Ретта вказує на уповільнення розвитку мозку після народження та зупинку його росту до 4-річного віку. Виявлено також уповільнення росту тіла та внутрішніх органів (серце, печінка, нирки, селезінка).

В 1999 р. визначена генетична природа захворювання. Мутації гена МЕСР2, який знаходиться на Х хромосомі,  зустрічаються у 70% дітей із синдромом Ретта.  Слід вказати, що ця мутація виявляється також в людей, які не мають синдром Ретта, і навпаки, в частини випадків синдрому немає цієї мутації. ДНК-діагностика даного захворювання проводиться в цитогенетичних лабораторіях України. Своєчасна пренатальна діагностика дозволяє попередити народження хворої на синдром Ретта дитини.

Хоча синдром Ретта це генетичне порушення, менше 1 відсотка зареєстрованих випадків успадковується або передається від одного покоління до іншого. У більшості випадків мутації носять спонтанний характер, це значить, що вони відбуваються випадковим чином. Проте, в деяких сім'ях осіб, постраждалих від синдрому Ретта, є й інші жіночі члени сім'ї, у яких виявлено мутацію гену MECP2 при відсутності клінічних ознак. Ці жінки відомі як "безсимптомні жінки-носії".

Пренатальна діагностика доступна для сімей з дочкою, яка має певну мутацію MeCP2. Оскільки розлад виникає спонтанно, ризик для наступної дочки становить менше 1%. Генетичне тестування доступне для сестер дівчинки з синдромом Ретта, які мають виявлену MeCP2 мутацію, щоб визначити, чи вони є безсимптомними носіями захворювання, що є надзвичайно рідкісним явищем. Хлопчики з таким дефектом часто не виявляють клінічні особливості синдрому Ретта, але часто помирають невдовзі після народження. Невелика кількість хлопчиків може мати різні мутації в гені MECP2 або спорадичні мутації після зачаття, що може привести до розумової відсталості та проблемам в розвитку.

Слід вказати, що пренатальний та перинатальний періоди при синдромі Ретта нормальні. Розвиток дитини до 6 міс-1,5 роки перебігає  нормально, хоча можуть спостерігатися знижений тонус м'язів, відставання у становленні основних рухових навичок.

Виділяють чотири стадії захворювання. Перші ознаки включають уповільнення психомоторного розвитку дитини та темпів росту голови, втрату цікавості до розваг.  Обвід голови при народженні нормальний, уповільнення росту голови відбувається між 5 міс та 4 роками. Зупинка росту голови в об’ємі є наслідком уповільнення росту мозку. Це - перша стадія захворювання, яка називається стадія аутизму або стагнація.

Друга стадія – стадія «швидкого розпаду» або регрес особистості. У віці 1-3 років починають зникати (регрес) набуті мовні, рухові (цілеспрямовані рухи рук) і предметно-рольові навички, які супроводжуються нападами неспокою, крику, порушенням сну.  Втрата цілеспрямованих рухів рук пов’язана за часом з порушенням спілкування.  Одночасно з'являються стереотипні, одноманітні рухи рук («миття рук»), їх потирання, стискання, заламування, які при цьому не носять цілеспрямованого характеру. Порушення ходи, як правило, виявляються у віці 1-4 років. У 50% дітей з'являються порушення дихання (апное у активному періоді), які чергуються з аерофагію, форсованим видиханням повітря та викиданням слини, аерофагії, судомними нападами. Мова утруднюється, відповіді стають одноманітними або ехолалічними, часом мова зовсім пропадає. Спостерігається низький психологічний тонус. Обличчя дитини поступово набуває сумного, «неживого» виразу, погляд стає розфокусованим або спрямованим в одну точку перед собою. Рухи стають загальмованими, але можливі напади насильницького сміху разом з нападами імпульсивної поведінки. Ці особливості нагадують поведінку дітей з раннім дитячим аутизмом.

По закінченні фази регресу, в дошкільному та ранньому шкільному віці,  настає третя стадія – псевдо стаціонарна, яка являє собою стабілізацію процесу хвороби. На перший план виходять глибока розумова відсталість, судомні напади, різноманітні розлади м'язів (дистонія), нестійка хода (атаксія), підвищена рухливість (гіперкінези). В той же час напади неспокою проходять, сон покращується, стає можливим емоційний контакт з дитиною.

До кінця першого десятиліття починається четверта стадія (стадія тотальної деменції) – період прогресування рухових порушень. Пацієнти стають нерухомими, наростають м'язеві атрофії та вторинні ортопедичні деформації (викривлення хребта), з'являються затримка зросту без затримки статевого дозрівання. В такому стані пацієнти можуть перебувати десятки років. Перебіг хвороби є безперервним та з наростанням порушень.

Лікарі клінічно діагностують  синдром Ретта, спостерігаючи ознаки і симптоми на початку росту і розвитку дитини, і в динаміці проводять оцінку фізичного і неврологічного статусу дитини. Вчені розробили генетичний тест, щоб доповнити клінічний діагноз, який включає пошук по MECP2 мутації на хромосомі Х дитини.

Діагноз вважається попереднім до 2-5 років. Дитячий невролог, клінічний генетик, педіатр консультують дитину з метою підтвердження клінічного діагнозу синдрому Ретта. Використовується три типи клінічних критеріїв: основні, додаткові, і винятки. Наявність будь-якого з критеріїв виключення заперечує діагноз класичної синдромом Ретта.

Приклади основних діагностичних критеріїв або ознак включають нормальний розвиток в пренатальному та перинатальному періоді захворювання; нормальний психомоторний розвиток в перші 6 міс життя; нормальний обвід голови при народженні; зменшення темпів росту голови в період 5 міс – 4 роки; втрата набутих навичок цілеспрямованих рухів у віці 6-18 міс життя, пов'язана із комунікативними дисфункціями та соціальною ізоляцією; розвиток важко пошкодженої експресивної та рецептивної мови та наявність психомоторного регресу; стереотипні рухи руками; появу ознак апраксії та атаксії (нестійка хода на широко розставлених негнучких ногах).

Додаткові критерії не є обов'язковими для діагностики синдрому Ретта, але можуть виявлятися  в деяких осіб. Ці ознаки розрізняються за ступенем важкості та залежать від віку дитини (не можуть спостерігатися в дуже молодих дівчат, але можуть розвинутися з віком). Дитина з додатковими критеріями при відсутності основних критеріїв не має синдром Ретта. До додаткових критеріїв відносяться: періодичні апное в активний період, які чергуються з гіпервентиляцією, форсованим вигнанням повітря та слини, аерофагії, судомні напади, спастичність в поєднанні з атрофією мязів, периферичні вазомоторні розлади, сколіоз, затримка росту, маленькі холодні руки та стопи, електроенцефалографічні зміни, характерні зуби, неприродній сміх та крик, зменшення відповіді на біль.

Діти з будь-якими критеріями виключення (внутрішньоутробна затримка росту, органомегалія або інші ознаки хвороб накопичення; ретинопатія або атрофія дисків зорових нервів, мікроцефалія при народженні; черепно-мозкова травма, важка інфекція, яка викликає неврологічні проблеми; і грубі порушення психомоторного розвитку в перші 6 місяців життя) не мають синдром Ретта.

Коли у хворого ознаки не відповідають класичному перебігу синдрому Ретта, говорять про неповну (присутні не усі обов’язкові ознаки хвороби) або атипову форму. До атипових форм відносяться випадки з раннім початком судом, збереженням мовлення, а також випадки синдрому Ретта у хлопчиків. Найбільш частою з атипових форм є варіант із збереженим мовленням.

Прогноз захворювання до кінця не вивчений. Деякі пацієнти помирають в дитячому та юнацькому віці (в результаті дистрофії, порушення вентиляції легень внаслідок сколіозу, під час епінападу), частина з них прикуті до інвалідного візочка, у частини є позитивна динаміка.

В теперішній час методи терапевтичної корекції вкрай обмежені і носять симптоматичний характер. Пропонується дієта з підвищеним вмістом жирів для збільшення ваги невеликими порціями кожні 3-4 години.  Лікувальна фізкультура – один з оптимальних засобів корекції рухових порушень. Пропонуються  психологічні програми максимального розвитку навичок, які залишилися та формування на їх основі «мови спілкування». Використовується також музична терапія.