Диференційна діагностика спадкових форм низькорослості

ДИФЕРЕНЦІЙНА ДІАГНОСТИКА СПАДКОВИХ ФОРМ НИЗЬКОРОСЛОСТІ

доц. Ластівка І.В.

Спадкові синдроми, які супроводжуються низькорослістю, являють собою велику гетерогенну групу захворювань та виникають в результаті хромосомних, генних мутацій та з невідомих причин.  Низький зріст класифікується на первинні порушення росту, вторинні та ідіопатичний низький зріст.

Первинні порушення росту викликаються внутрішніми дефектами кісток або сполучної тканини, які є результатом генетичного дефекту або пренатального пошкодження. Такі діти часто мають дизморфії та непропорційну тіло будову. Первинно  низький зріст поділяється на: скелетні дисплазії, порушення метаболізму кісток, хромосомні хвороби та внутрішньоутробну затримку росту без припинення росту. Вторинні порушення росту викликаються чинниками, які проявляються за межами кістки та сполучної тканини. Кістковий вік при цих захворюваннях часто відстає від паспортного. Виникають вторинні порушення при ендокринних та метаболічних, ятрогенних та психогенних причинах.

Діагноз ідіопатичного низького зросту може бути встановлений, коли дитина має нормальну вагу та ріст при народженні, пропорційну тілобудову, не має ендокринних або органічних порушень, психосоціальних проблем та нормально харчується. Ця категорія поділяється на сімейний та несімейний низький зріст. Несімейний низький зріст в поєднанні із затримкою статевого розвитку зазвичай називається конституційною затримкою росту та дозрівання. Генетичний чинник відіграє принципову роль в різних первинних та вторинних порушеннях росту. 

Спадкова низькорослість може виникати як результат хромосомних мутацій, які поділяються на числові (трисомія 13, трисомія 18, трисомія 21, синдром Тернера); структурні (синдром Вольфа-Хіршхорна, синдром Вільямса, незбалансовані транслокації; мозаїцизм (синдром Тернера, синдром Палістера-Кілліана) та однобатьківська дисомія (Сильвера-Рассела).

Найбільш частими хромосомними захворюваннями, які поєднуються з низькорослістю, є синдром Дауна, синдром Шерешевського-Тернера, синдром делеції довгого плеча 18 хромосоми. Вони супроводжуються внутрішньоутробною затримкою масо-ростових показників, дизморфіями, аномаліями органів, затримкою психо-мовного розвитку, що дозволяє запідозрити хромосомну патологію; діагноз підтверджується цитогенетично.

Окрема група хромосомних аномалій, яка веде до порушень росту – однобатьківська дисомія. Материнська однобатьківська дисомія по хромосомах 2, 7, 14 та 15 та батьківська уніпарентна дисомія по хромосомах 6, 11, 15 та 20 обумовлюють порушення росту. Уніпарентна дисомія по материнському типу по хромосомі 7 характеризується фенотипом, подібним до синдрому Рассела-Сильвера із затримкою внутрішньоутробного розвитку, що може бути обумовлено імпринтингом.

Генні мутації обумовлюють: скелетні дисплазії, дефекти вісі гіпоталамус-гіпофіз-гормон росту, синдроми множинних розривів та інші.

Скелетні дисплазії (СД) (остеохондродисплазії) характеризуються вираженими дефектами розвитку хрящової та/або кісткової тканини з формуванням диспропорційної низькорослості та змінами розміру та/або різних частин скелету.  Частота їх становить 30-45:100 тис немовлят. Відомо більше 100 форм захворювання. Діагноз більшості форм кісткових дисплазій встановлюється при народженні за допомогою клінічних та рентгенологічних ознак захворювання. Залежно від характеру порушень пропорції тіла дитини виділяють скелетні дисплазії з вкороченням кінцівок та з вкорочення тулуба. Більше половини пацієнтів із СД мають мутацію в одному з двох локусів: COL2A або FGFR. Найбільш частими скелетними дисплазіями  з вкороченням кінцівок є ахондроплазія та гіпохондроплазія, а з вкороченням тулуба – спондилоепіфізарна дисплазія, які успадковуються за аутосомно-домінантним (АД) типом успадкування. Окрім вище наведених методів діагностики, на сьогодні  проводиться ДНК-діагностика ахондро- та гіпохондроплазій.

В окрему групу відносяться мукополісахаридози (МПС). МПС являють собою захворювання групи лізосомних хвороб, в основі яких лежить дефіцит одного з ферментів, що приймають участь в утилізації кислих мукополісахаридів. Успадковуються вони за аутосомно-рецесивним (АР) типом, за виключенням МПС Хантера, який успадковується за Х-зчепленим рецесивним (ХР) типом. При лабораторних дослідженнях, залежно від типу МПС, виявляють мукополісахаридурію, метахроматичні гранули в лейкоцитах, забарвлення фібробластів,  специфічний ферментний дефект у фібробластах шкіри.

Дефекти у вісі гіпоталамус-гіпофіз-гормон росту приводять до недостатності гормону росту (ГР), що призводить до зниження росту. Генетичні форми комбінованої недостатності гіпофізарних гормонів гіпофізу в більшості випадків викликані мутаціями в гені PROP1, який є одним з генів, що кодують чинники транскрипції і відіграють роль в розвитку гіпофізу. Інші відомі гени чинників транскрипції – PIT1, HASX1 та LHX3. Ізольована недостатність ГР може виникати в результаті мутацій в гені рецептору ГР-рилізинг-гормону або в гені ГР-1. Надалі недостатність може успадковуватися за АР або за АД типом. Нечутливість до гормону росту викликається мутаціями в гені рецептору ГР (синдром Ларона) та в гені інсулін-подібного чинника росту-1. Розрізняють вроджені (успадковуються за АР- та АД-типом спадкування) та набуті форми дефіциту гормону росту. Діагностика проводиться за ступенями: 1 ступінь - визначення ризику дефіциту ГР/ІФР-1 та ІФРЗБ-3, яке включає: а) визначення чинників ризику та МРТ ознаки ураження гіпофізу; б) антропометрія; 2 ступінь – скринінг дефіциту ГР/ІФР-1 та ІФРЗБ-3 включає: 1) рентгенографію кистей; КТ/МРТ головного мозку; лабораторне визначення тиреоїдної функції (ТТГ, Т4 вільний), кортизолу, каріотипу; 2) визначення ІФР-1 та ІФРЗБ-3; 3 ступінь – визначення секреції ГР – визначення секреції ГР; 4 ступінь – обстеження гіпофізу (МРТ, тести дослідження гіпоталамо-гіпофізарної системи).

До синдромів множинних розривів з низьким зростом відносяться атаксія-телеангіектазія, синдром Блума, анемія Фанконі, синдром Ніймеген. При цих синдромах часто спостерігаються гематологічні або імунологічні аномалії, високий відсоток спонтанних множинних розривів та низький зріст. Усі вони успадковуються за АР-типом. В більшості випадків їх фенотипи легко диференціювати.

Описані спорадичні синдроми з низьким зростом – синдром Корнелії де Ланге, прогерія, синдром Секкеля.

Внутрішньоутробна затримка росту (ВЗР) відноситься до первинних порушень росту та може бути складовою одного зі спадкових синдромів або самостійним захворюванням. При цьому ВЗР та вага дитини при народженні відстають від нормальних показників та відповідного гестаційного віку більше, ніж на 2 стандартних відхилення. Причинами ВЗР можуть бути: багатоплідна вагітність, порушення харчування матері, конституція матері, екстрагенітальні захворювання матері (артеріальна гіпертензія, цукровий діабет), шкідливі звички та інтоксикація, плацентарні вади, генетичні вади плоду (Рассела-Сильвера, Секкеля, Нунан, прогерії, Коккейна, Прадера-Віллі, Блума, Рубінштейна-Тейбі.) Ступінь затримки фізичного розвитку у дітей із ВЗР різноманітна. Біля 80% пацієнтів до 2 років мають нормальний ріст. Функції ендокринних органів  у пацієнтів з ЗВР не порушені. Відмічаються низькі рівні інсуліноподібного фактору росту-1 (ІФР-1) та інсуліноподібного чиннику росту зв’язуючого білка-3 (ІФРЗБ), значення гормону росту (ГР) в стимуляційних пробах нормальні. Показники кісткового дозрівання варіабельні і не корелюють зі ступенем затримки фізичного розвитку. Синдром Прадера-Віллі підтверджується за допомогою ДНК-діагностики. Скринінг на вроджений гіпотиреоз проводять в умовах пологового будинку. Враховуючи, що гіпотиреоз призводить до зменшення спонтанної та стимульованої секреції ГР, слід включати в комплекс обстеження дітей з низькорослістю обов’язкове визначення рівня тиреоїдних гормонів (ТТГ, Т4, вільного, титру антитіл до тиреоїдної пероксидази/мікросомальної фракції). Для (ПГПαтаβ) характерними є гіпокальціємія, гіперфосфатемія з підвищенням рівня паратгормону. Біохімічними критеріями при вітамін-Д-резистентному рахіті є гіпофосфатемія та нормокальціємія.

З позицій диференційного діагнозу обширну групу захворювань доцільно розділити на окремі підгрупи – відставання у рості на фоні різкої диспропорції скелету (скелетні дисплазії; остеогенез недосконалий; синдром Блума; синдром Еліса-ван-Кревельда, МПС) та затримка росту при пропорційній формі скелету  (гіпофізарна карликовість, синдром Корнелії де Ланге, синдром Секеля, синдром Рассела-Сильвера, синдром Дубовіца, синдром Рубінштейна-Тейбі, синдром Сміта-Лемлі-Опитця, синдром Нунан, лепречаунізм).

При клінічному обстеженні пацієнтів з підозрою на синдромальну форму низькорослості рекомендовано використання діагностичної схеми, розробленої на підставі критеріїв діагностики окремих спадкових синдромів. Визначення антропометричних показників у дітей з примордіальним нанізмом і при підозрі на синдромальні форми порушення росту має проводитися на обох сторонах тіла. Дослідження соматотропної функції гіпофізу має проводитися усім дітям з спадковими синдромами, при яких може відмічатися порушення росту. Дітям із затримкою розсту, проблемами із харчуванням та мязевою гіпотонією в анамнезі, ознаками підвищеної механозбудливості мязів, з порушеннями ритму та провідності необхідне проведення ЕНМГ для виключення вродженої міотонії. Діти з диспропорційно низьким зростом мають бути обстежені на ген FGFR3  та ген SHOX. У осіб з мякими формами гіпохондроплазії слід дослідити мутації в кодоні FGFR3 lys650. Аналіз однобатьківської дисомії має проводитися у відношенні пацієнтів з важкою внутрішньоутробною затримкою росту та ознаками синдрому Сильвера-Рассела. Щоб підтвердити однобатьківську дисомію в хромосомі, необхідний молекулярний аналіз різних поліморфних ДНК-маркерів в даній хромосомі. Дослідження генів GHR та GH1 є важливим у дітей із пропорційно низьким зростом юез внутрішньоутробної затримки розвитку, оскільки гормон росту не відіграє важливої ролі у внутрішньоутробному розвитку.