Дефекти ферментів орнітинового циклу у дітей

ДЕФЕКТИ ФЕРМЕНТІВ ОРНІТИНОВОГО ЦИКЛУ У ДІТЕЙ

доц. Ластівка І.В.

Порушення циклу сечовини (ПЦС) – вроджені помилки метаболізму, при яких із-за часткової або повної інактивації відповідних ферментів, порушується утворення сечовини, що призводить до гострої або хронічної інтоксикації аміаком – гіперамоніємії (ГА). ГА – клінічна ситуація з підвищенням рівня аміаку (NH3 ) та амонію (NH4)  в крові вище 100 мкМоль/л у немовлят та вище 50 мкМоль/л у більш старших дітей та дорослих; виникає внаслідок порушення детоксикації амонію в паренхімі печінки та гіперпродукції – як результат дефекту ферментів орнітинового циклу (циклу утворення сечовини (ЦУС)). При генетично детермінованій ензимопатичній недостатності одного з ферментів ЦУС формується первинна гіперамоніємія; при печінковій недостатності виникає вторинна гіперамоніємія з накопиченням токсичних метаболітів, окрім амонію. Цикл сечовини або орнітиновий цикл  – послідовність біохімічних реакцій, в результаті яких азотовмісні продукти розпаду білків та, в тому числі, аміак перетворюються на сечовину (основний кінцевий продукт), яка виділяється нирками. Орнітиновий цикл – важливий шлях знешкодження аміаку в організмі, оскільки аміак у високих концентраціях проникає через тканинний бар`єр, пошкоджує нейрони, викликає набряк мозку. Патогенний ефект ГА залежить від тривалості та важкості інтоксикації.

Сумарна частота ПЦС становить 1 випадок на 8000, серед немовлят – 1:10000-20000. Найбільш частим є дефіцит орнітинкарбомоїлсинтетази (ОКС) (1:14 000). ПЦС можуть маніфестувати як в періоді новонародженості (найбільш важкі форми), як правило, з введенням білкового прикорму, так і в 50-60 років, коли ознаки маскуються неврологічними та психічними симптомами. Розрізняють дві групи первинних гіперамоніємій залежно від місця ензиматичного дефекту – проксимальну та дистальну. Хвороби ПЦС, здебільшого, характеризуються аутосомно-рецесивним (АР) типом успадкування. Мутації CPS1 та NAGS призводять до найбільш важких ПЦС.

Описані наступні ПЦС: 1) гіперамоніємія I типу; 2) гіперамоніємія II типу; 3) цитрулінемія; 4) аргініносукцинатурія; 5) гіпераргінінемія. Принципові відмінності симптоматики визначаються генетичним дефектом, активністю ферменту, у більшому ступені рівнем амонію та незрілістю ЦНС. Неонатальний та малюковий дебют перебігають значно важче, ніж у дітей старше 3 років та дорослих. Для усіх форм ГА типовим є нестабільність терморегуляції, схильність до гіпотермії лише у немовлят, для усіх форм характерні кома та затримка в розвитку, гострі енцефалопатичні кризи, судоми, атаксія, інсультоподібні епізоди, блювота, нудота, реакція на білкову їжу (відмова від білкової їжі). Особливості хвороб ПЦС в неонатальному віці: діти, як правило, народжуються доношеними, в задовільному стані; характерний світлий проміжок в стані дитини від декількох годин до декількох діб; найбільш ранніми ознаками є кволість, відмова від їжі, зригування, блювота, тахіпное, підвищена збудливість або синдром пригнічення ЦНС; стан поступово погіршується за рахунок наростання ознак пригнічення, можуть з`явитися судоми та в подальшому кома; характерним є розвиток метаболічного алкалозу та низький рівень сечовини в крові; при візуалізації головного мозку (НСГ, МРТ) неспецифічні зміни у вигляді набряку. До особливостей клінічних проявів при гострому перебігу ПЦС, найчастіше,  відносяться: гостра енцефалопатія, блювота та прогресуюча втрата апетиту, температурна нестабільність та гіпервентиляція; при хронічному – сплутаність свідомості, головний біль та мігренеподібні напади, затримка моторного та інтелектуального розвитку, розумова відсталість, відраза до білкової їжі, вибір їжі з низьким вмістом білка, болі в животі та блювота. Як і більшість АР-захворювань, є декілька клінічних форм, що залежить від залишкової активності ферментів. Інфантильні форми перебігають бурхливо, з важким ураженням мозку та поганим прогнозом. Малюкові та дорослі форми маскуються захворюванням любої іншої природи – інтоксикацією, інфекцією, травмою голови та ін. Клінічний поліморфізм обумовлений ступенем пригнічення активності ферменту, що відображається на важкості захворювання та віку маніфестації. 

При верифікації діагнозу, слід пам`ятати, що основними причинами ГА можуть бути: хвороби ПЦС, органічні ацидурії, хвороби бета-окислення жирних кислот, синдром гіперінсулінізму з гіперамоніємією, піруватикарбоксилазна недостатність, хвороби мітохондріального оксилювального фосфорилювання, недостатність цитрину, лізинурична непереносимість білка, орнітин-амінотрансферазна недостатність. Першим етапом діагностики є проведення/визначення біохімічного дослідження крові, іонограми, параметрів коагуляції, рівня лактату, маркерів запалення, УЗД шлуночків мозку. Другий етап діагностики включає: 1.Визначення амінокислот та ацилкарнітинів сироватки крові, органічних кислот сечі, визначення оротової кислоти в сечі. 2. Визначення рівня аміаку в крові. 3. Молекулярно-генетичне дослідження.

Лікування, перш за все, включає дієтотерапію (виключення білка з дієти в гострий період; далі – низькобілкова дієта. Парентеральне введення розчинів глюкози та жирових емульсій, за показаннями – інсулін. Також застосовується симптоматичне лікування. Слід уникати вальпроатів, оскільки при таких порушеннях існує ризик ураження печінки; тривалого голодування/виснаження; довенного застосування стероїдів; надлишкового вживання білка та амінокислот.  Радикальним методом лікування є трансплантація гепатоцитів або печінки, показанням до якої є неефективність консервативних методів лікування.

Виявлення родичів з групи ризику з порушеннями до появи ознак ПЦС дозволяє розпочати дієтотерапію та застосувати заходи щодо профілактики гіперамоніємії. Прентальна діагностика полягає в ДНК аналізі мутацій шляхом біопсії хоріону в першому триместрі вагітності, та культивованих клітин, отриманих з амніотичної рідини. Виявлення мутації ОКС у жіночої статі не дозволяє передбачити наявність ОКС фенотипу у зв`язку із ефектом лайонізації іншої Х-хромосоми.

Спадкові захворювання, обумовлені дефектом ферментативних систем орнітинового циклу, є патологіями з важким перебігом та такими, що важко діагностуються, оскільки вражаюча дія проміжних метаболітів синтезу сечовини пригнічує усі структури організму. Своєчасна діагностика та лікування впливають на якість та тривалість життя пацієнта, але на сьогодні необхідні дороговартісні методи діагностики, що суттєво зменшує шанси на відновлення здоров`я пацієнта.