Цистиноз

МЕДИКО-ГЕНЕТИЧНІ АСПЕКТИ цистинозу

доц.Ластівка І.В.

 

Цистинозрідкісне аутосомно-рецесивне захворювання, причиною якого є мутація в гені CTNS. Це – найбільш часта причина синдрому де Тоні-Дебре-Фанконі (ТДФ), що характеризується порушенням реабсорбції більшості речовин та іонів і  системними метаболічними змінами.  Синдром ТДФ у дітей включає гіпотрофію, затримку фізичного розвитку та рахіт, у дорослих – остеомаляцію та м`язеву слабкість.

Ген цистинозину, CTNS, розташовується на короткому плечі 17-тої хромосоми кодує синтез цистинозину, функцією якого є перенесення цистину з лізосоми в цитоплазму. Найбільш поширеною мутацією є делеція 57257 нуклеотидів, яка виявляється у 50% пацієнтів північно-європейського походження. Поширилася вона, очевидно, з Німеччини. Тип мутації гена CTNS має великий вплив на клінічний перебіг прогноз цього захворювання.

Найбільш яскравим проявом порушення лізосомального транспорту цистину є утворення кристалів внаслідок поганої розчинності цистину у воді та відкладання їх в різних органах та тканинах. Важкість пошкодження тканин не корелює з поширеністю відкладання кристалів.

За ступенем важкості та часом дебюту виділяють три клінічних форми цистинозу. Найбільш частою та найбільш важкою є класична інфантильна нефропатична форма цистинозу, яка була описана на початку ХХ ст. Aberhalden як захворювання, що призводить до термінальної уремії в дитячому віці. Маніфестує вона з 5-6 міс і обумовлює  95% усіх випадків цистинозу. Ювенільна, або проміжна форма маніфестує у 10 років,  супроводжується ураженням нирок з підліткового віку.  Доросла або «доброякісна» форма цистинозу проявляється ураженням очей з розвитком фотофобії без ознак залучення інших органів. Кристали відкладаються лише в рогівці та кістковому мозку. Пацієнти з ювенільною і дорослою формою мають одну «важку» мутацію, що призводить до відсутності білкового продукту та одну «м`яку», і таким чином, частина транспортної функції цистинозину зберігається.  Перші прояви захворювання реєструються зазвичай в 6-місячному віці у вигляді формування синдрому ТДФ – генералізованої дисфункції проксимальних ниркових канальців. Звертають на себе увагу поліурія, м`язева слабкість, анорексія та затримка росту та моторних навичок. Особливістю хворих на цистиноз є світлі шкіра та волосся, голубі очі. Виявляють основні складові синдрому ТДФ – глюкозурію, аміноацидурію, гіпокаліємію, гіпофосфатемію, метаболічний ацидоз за рахунок втрати бікарбонату із сечею, поліурію. Цистиноз слід диференціювати з такими хворобами, як тирозинемія, хвороба Вільсона, синдром Лоу, галактоземія, пізніше, із синдромом Барттера, цукровим діабетом та нецукровим  нирковим діабетом. Поліурія із добовою екскрецією від 2 до 6 літрів сечі (<300мОсм/л), може призвести до стійкого енурезу та зневоднення пацієнта; фосфатемія та метаболічний ацидоз, -  до гіпофосфатемічного рахіту, резистентного до звичних доз вітаміну D та підвищення рівня лужної фосфатази в сироватці крові; гіпокаліємія - до порушень серцевої провідності; втрата карнітину, - до м`язевої  слабкості. 

Ранньою біохімічною ознакою є поява глюкози в сечі. Характерною ознакою захворювання служить поява в сечі значної кількості амінокислот. Діагноз підтверджується визначенням високого рівня цистину в гранулоцитах. Концентрація цистину в клітинах перевищує нормальні значення в 100 разів. В плазмі крові вона не досягає допустимої межі. Для верифікації діагнозу важливим є виявлення кристалів в рогівці у пацієнта із синдромом ТДФ, оскільки подібні не виявляються при інших причинах цього синдрому у дітей, таких як тирозинемія, галактоземія, гепаторенальний глікогеноз, хвороба Дента, синдром Лоу та ін. Відсутність кристалічної кератопатії не дозволяє виключати цистиноз, особливо у малюків. Такі діти часто скаржаться на дискомфорт в очах. Візуалізувати кристали цистину в рогівці можна з 1,5 року за допомогою щілинної лампи. Ранній діагноз може бути встановлений за допомогою молекулярно-генетичного дослідження. При наявності в родині хоча б однієї дитини з цистинозом, при кожній наступній вагітності рекомендується пренатальна діагностика хвороби за допомогою визначення рівня вільного цистину в культурі амніоцитів або клітинах ворсин хоріону, або за допомогою генетичного дослідження.

Лікування цистинозу складається з симптоматичної та специфічної терапії. Призначаються препарати вітаміну Д для лікування рахіту, L-тироксин  - для лікування гіпотиреозу, L-карнітин – для покращення м`язевого метаболізму. Необхідна інтенсивна нутритивна підтримка, іноді із застосуванням назогастрального зонду або гастростоми. При затримці росту – препарати рекомбінантного гормону росту. Цистеамін – єдина речовина, що довела ефективність в якості супресора відкладання цистину всередині лізосом. Цистеамін проникає в лізосому, де розщеплює цистин на дві молекули цистеїну, потім з`єднується з однією з них за допомогою дисульфідного зв`язку. Цистеїн-цистеаміновий комплекс та цистеїн, які при цьому утворюються,  не потребують цитозину для виходу з лізосоми. Ефективність терапії корелює з віком початку лікування. Застосування цистаміну та гемодіалізу може збільшити тривалість життя до 20-23 років. Лише трансплантація нирки може значно покращити прогноз цієї форми цистинозу.

Профілактика цистинозу можлива лише в якості виявлення носійства мутантної форми гена CTNS та при його наявності у обох батьків.