Cелективний скринінг

ЩО ТАКЕ СЕЛЕКТИВНИЙ СКРИНІНГ

НА СПАДКОВІ ХВОРОБИ ОБМІНУ РЕЧОВИН?

доц.Ластівка І.В.


Спадкові хвороби обміну речовин (СХОР)  посідають важливе місце в неонатології та педіатрії. 50% немовлят мають спадкові або вроджені захворювання, 80% СХОР маніфестують в дитячому віці, в 65% випадків призводять до важких інвалідизуючих розладів, в 35% випадків служать причиною смерті дітей на першому році життя. На сьогоднішній день до СХОР відносять біля 700 нозологічних форм, для 150 з яких розроблені методи ефективної терапії.  Більшість з них характеризуються гострим початком, швидкопрогресуючим перебігом, тому призначення спеціального патогенетичного лікування попереджає або гальмує розвиток патологічного процесу, особливо якщо діагноз встановлюється на ранніх стадіях захворювання. Окрім того, вірний кінцевий діагноз необхідний для проведення грамотного медико-генетичного консультування родини. Питання ранньої діагностики, лікування та профілактики мають не лише велике медичне, але й соціально-економічне значення. Клінічна діагностика СХОР дуже складна у зв`язку із клінічним поліморфізмом та неспецифічністю ознак (затримка фізичного розвитку, порушення вигодовування, сонливість, кволість), а також рідкістю окремих нозологій в популяції. Триггерами метаболічних хвороб (МХ) можуть бути: голодування, інфекції, лихоманка, вакцинація, хірургічні операції, травми, медикаментозна поліпрагмазія, високе білкове/жирове навантаження в другій половині першого року життя. Діагнозами-масками СХОР можуть виступати епілепсія, нейроінфекція, гіпоксично-ішемічне ураження ЦНС та сепсис.

Незважаючи на великі можливості сучасних методів уточнюючої діагностики метаболічних порушень, раннє виявлення СХОР залишається складною задачею, однією з причин якої є відсутність знань лікарів щодо МХ. Найбільш перспективними в ранній діагностиці СХОР є скринінгові програми, основною метою яких є своєчасне виявлення спадкової патології, лікування, реабілітація та соціальна адаптація. Відсоток СХОР, що виявляються за допомогою СС в різних країнах становить 4-12%. Виділяють масовий  (на доклінічній стадії у всіх осіб) та селективний (у певного контингенту хворих) скринінг (СС). Скринуючі програми – система надання спеціалізованої допомоги, першим етапом в якій є масовий скринінг на поширені в даній популяції СХОР, масовий ультразвуковий скринінг немовлят в пологових будинках, виділення груп високого ризику для проведення СС на органічні ацидурії, мітохондріальну патологію, пероксисомні хвороби. Наступний крок – уточнююча діагностика, яка включає синдромологічний аналіз, біохімічні, молекулярно-цитогенетичні методи дослідження. Акушерський анамнез відіграє велику роль в антенатальному пошуку  МХ: спонтанні аборти та мертвонародження в анамнезі слід  розглядати як елімінацію нежиттєздатної дитини; тривала  блювота у вагітної може бути наслідком інтоксикації продуктами метаболізму плоду, а  гостра жирова дистрофія печінки - наслідком порушення у плоду окислення жирних кислот; гіперактивність та стійко ритмічні рухи плоду можуть свідчити про судоми, що виникли внутрішньоутробно. На другому (міські та обласні клінічні лікарні)  та третьому (медико-генетичні центри) рівні виявляється та уточнюється основна частина СХОР. Більшість МХ проявляються вже в неонатальний період: органічні ацидурії, порушення дихального ланцюга, порушення в циклі сечовини, нейротрансміттерні порушення. В перші місяці життя усі прояви МХ діляться на три основні групи: порушення синтезу та розпаду складних молекул; інтоксикація; енергетична недостатність.

Для проведення СС на СХОР спрямовуються діти у віці до 18 років при виявленні одного з основних критеріїв або двох та більше додаткових критеріїв. До основних критеріїв відносяться: 1.Раптове погіршання клінічного стану дитини після періоду нормального розвитку: гостра метаболічна енцефалопатія, летаргія (кома), судоми, резистентні до антиепілептичної терапії. 2.Гепато-/спленомегалія. 3.Метаболічний ацидоз. 4.Множинні переломи. 5.Дитяча смертність в родині від хвороб з подібними ознаками. Додатковими критеріями є: кардіоміопатія; гіпоглікемія; тромбоцитопенія; підвищення рівнів печінкових ферментів (АлАТ, АсАТ) більш, ніж в 1,5 рази від норми; підвищення рівня креатинфосфокінази більш, ніж вдвічі від норми; зниження рівня лужної фосфатази; метаболічний алкалоз; підвищення кетонових тіл в крові/сечі; аномальний запах сечі, тіла, вушної сірки; порушення росту волосся, алопеція; резистентні до терапії судоми; кістково-суглобові аномалії; кили; часті зригування/блювота; дистонії та гіперкінези. Але, найбільше значення для діагностики метаболічних порушень мають значення  клінічні ознаки; специфічні біохімічні ознаки (виявлення речовин, характерних для певного метаболічного дефекту в крові, сечі) та визначення ступеня активності ферменту, який приймає участь у виникненні порушень (ензимодіагностика).

До клінічних особливостей СХОР в неонатальному періоді відносяться: черепно-лицеві дизморфії, кісти нирок, респіраторні порушення, кардіоміопатія, дизритмія, судоми, гіпо-/гіпертонія, незвичайний запах сечі/поту, проблема з вигодовуванням, блювота, гіпербілірубінемія неясного генезу, гіпотермія, недостатність наднирників, зміни шкіри/волосся, сонливість, раптове погіршання стану, порушення динаміки маси, патологічні рухи. Клінічними особливостями СХОР в ранньому дитячому віці є: затримка психо-моторного стану, специфічні неврологічні ознаки, гепато/спленомегалія, кардіоміопатія, анорексія, блювота, порушення динаміки ваги, диспепсія, поява неврологічної симптоматики після інфекційного захворювання, важкий перебіг інфекційного захворювання, катаракта, зміни на очному дні, зміни волосся/шкіри, залучення дихальної системи, порушення тубулярної функції нирок, порушення функції печінки, гематологічні порушення. Клінічні особливості СХОР в інфантильному віці включать: затримку мовного розвитку, втрату навичок, атаксію, екстрапірамідну недостатність, полінейропатію, судоми, стереотипії, черепно-лицеві та скелетні дизморфії, вісцеромегалію, ураження шкіри, ацетонемію, рецидивуючі порушення функції шлунково-кишкового тракту. Клінічні особливості СХОР в пізньому дитячому віці: когнітивні порушення, аномалія поведінки, скелетні та черепно-лицеві дизморфії, неврологічна симптоматика, сплутаність свідомості та коми, інсультоподібні епізоди, прогресуючий птоз, офтальмоплегія, прогресуюча параплегія, прогресуюча втрата зору та слуху, прогресуюча периферична полінейропатія.

Показами щодо виявлення аміноацидопатій у віці до 1 року є: анорексія, блювота, метаболічний кетоацидоз, незвичний запах сечі та поту, незвичний колір сечі, гіпопігментація, судоми, летаргія, кома, затримка психомоторного розвитку невстановленої причини, особливо з прогредієнтним перебігом; гепатоспленомегалія, цироз, геморагічний синдром, затримка фізичного розвитку невстановленої етіології, хронічна печінкова недостатність, нирково-тубулярна дисфункція,  респіраторний алкалоз, проблем вигодовування, напади гіперамоніємії

Ознаки, що вказують на порушення окислення жирних кислот у віці до 1 року: Рейє-подібний синдром, метаболічний ацидоз, анорексія, м`язовий гіпертонус, гіперрефлексія, міопатичний синдром, офтальмоплегія, координаторні порушення, некетотична гіпоглікемія, лицеві дисморфії та вроджені вади розвитку  в поєднанні з неврологічною патологією, дегідратація, гепатомегалія, лактат-ацидоз, міоглобнурія, жирова інфільтрація печінки, підвищення рівня КФК, дисфункція печінки, респіраторний дистрес-синдром, кардіоміопатія.

Якщо у пацієнта немає жодного з перерахованих ознак, але клінічні симптоми є незвичними, пацієнта слід відправити на консультацію до лікаря генетика. Покази для консультація лікарем-генетиком: незвичайний зовнішній вигляд хворого («грубі риси обличчя, підвищений рівень стигматизації); незвичайні ознаки (жорстке/ламке волосся, порушення росту волосся, випадіння волосся, гіпо-/гіперпігментовані плями на шкірі, множинні ангіокератоми); порушення з боку опорно-рухового апарату (аномалії розвитку скелету нерахітичного походження – дизостози, контрактури, вітамін-Д-резистентний рахіт, часті переломи, порушення мінералізації кісткової тканини, краніосиностоз); порушення органа зору (звих кришталика, катаракта, помутніння рогівки, ністагм, кільце Кайзера-Флейшера); неврологічні порушення (втрата навичок, атаксія, око-рухові порушення, в т.ч. офтальмопарез, птоз, апраксія погляду); множинні уроджені вади розвитку;  обтяжений спадковий анамнез. При виявленні більше однієї ознаки слід провести клініко-генеалогічний аналіз, вивчити перебіг вагітності; провести лабораторні дослідження (рН крові, рівень глюкози, аміаку, лактату, кетонових тіл в сечі). При виявленні кетоацидозу та гіпоглікемії слід виключити аміноацидопатію, органічну ацидурію, глікогеноз, дефіцит фруктозо-1,6-біфосфотази. При виявленні лактат-ацидозу слід виключити дефіцит піруватдегідрогенази, порушення дихального ланцюга, циклу Кребса, хвороби розщеплення глікогену. При виявленні гіперамоніємії та респіраторного алкалозу слід виключити порушення в циклі сечовини. Наявність гіпоглікемії та низького рівня кетонів може вказувати на порушення окислення жирних кислот. Наступним етапом діагностики буде проведення спеціальних лабораторних досліджень. Заключний етап уточнюючої діагностики є визначення рівня активності ферменту, молекулярно-генетичне дослідження, біопсія печінки та м`язів.

Значення сучасної діагностики СХОР є великим. Несвоєчасне встановлення діагнозу та відсутність адекватного лікування може призвести до смерті новонародженого або важкої неврологічної інвалідності. Вірне трактування патології здатне забезпечити оптимальний нервово-психічний розвиток дитини та своєчасну спеціалізовану медико-генетичну допомогу.