Адреногенітальний синдром

АДРЕНО-ГЕНІТАЛЬНИЙ СИНДРОМ


Ластівка І.В.- доцент кафедри педіатрії та медичної генетики 


Адреногенітальний синдром (АГС) являє собою спадкове вроджене захворювання, яке характеризується неповноцінністю ферментних систем, що беруть участь в синтезі стероїдних гормонів коркової речовини надниркових залоз, та призводить до зниження вироблення кортизолу. Це обумовлює збільшення секреції гіпофізом адрено-кортикотропного гормону (АКТГ), розвиток гіперплазії кори надниркових залоз і активацію синтезу андрогенів з наступним порушенням статевого розвитку та репродуктивної функції.

Це захворювання привертало увагу ще за давніх часів. Порушення мали вигляд чітко виражених змін і аномалій, що наставали у хворих при завчасному статевому розвитку в дитячому віці. Спостерігалися надмірне оволосіння за чоловічим типом і психічні порушення у жінок, розвиток молочних залоз у чоловіків тощо.

Причини та механізм виникнення АГС. Внаслідок порушень біосинтезу кортикостероїдних гормонів кора надниркових залоз втрачає спроможність довести синтез до виділення кортизолу, що має інгібуючий вплив на передню частку гіпофіза. При цьому порушується регуляторний взаємозв’язок між корою надниркових залоз і гіпофізом. Аденогіпофіз починає секретувати підвищену кількість АКТГ, що призводить до гіперплазії кори надниркових залоз. Наслідком порушення цих процесів є та обставина, що андрогени й естрогени не досягають стадії кортизолу, їхня кількість різко зростає. Вони пригнічують гонадотропну функцію передньої частки гіпофіза, що спричинює гіпотрофію й атрофію статевих залоз. Настає гіпотрофія статевої системи. У дівчаток це виявляється первинною аменореєю і безпліддям, а у хлопчиків - гіпоплазією яєчок і аспермагенезом.

Найчастіше АГС спричинюється природженою дифузною гіперплазією сітчастої зони кори надниркових залоз, рідше - доброякісною або злоякісною пухлиною кори. Синдром може передаватися спадково як рецесивна ознака, при якій носії мають порушений стероїдосинтез. Для природженої форми цього захворювання характерно те, що його ознаки з’являються відразу після народження. Звичайно переважає секреція андрогенних гормонів, що обумовлює розвиток вірилізму (надмірного оволосіння). Внаслідок цього у жінок андрогенна активність розвивається в напрямку гетеросексуалізму, а у чоловіків - ізосексуалізму. Рідше спостерігається переважання підвищеної продукції естрогенів, які обумовлюють розвиток гомосексуальних явищ у жінок, і гетеросексуальних  - у чоловіків, що виявляються фемінізацією.

Відомо, що надниркові залози починають функціонувати ще в період внутрішньоутробного розвитку плода. Через це при АГС вироблення надлишку андрогенних і естрогенних гормонів впливає на вже сформований у статевому відношенні плід. Зміни статевої системи, первинних і вторинних статевих ознак тим виразніші, чим раніше під час розвитку плода розвинулася підвищена функція кори надниркових залоз.

Крім природженої форми гіперплазії кори надниркових залоз, трапляється і набута, що може з’явитися в осіб чоловічої і жіночої статі під час пубертатного періоду або через деякий час по тому.  Частота АГС варіює від 1 на 5000-10 000 новонароджених.

Клініка. Клінічні прояви залежать від часу розвитку дисфункціональних відношень (внутрішньоутробно, до або після пубертатного періоду), статі, характеру патологоанатомічних змін у надниркових залозах (гіперплазія, доброякісна або злоякісна пухлина). Цей синдром поділяється на природжений і набутий, може мати пухлинне і непухлинне походження, а також залежить від статі хворого.

Сільвтратна форма. Симптоми хвороби проявляються з перших годин і днів після народження ознаками втрати солі: тахікардія, порушення серцевого ритму, зригування, блювота, діарея, болі в животі. В подальшому зневоднення прогресує, знижується артеріальний тиск, порушується мікроциркуляція, виражена адинамія, колапс, шок. Звертає на себе невірна будова зовнішніх статевих органів та гіперпігментація.

Адреногенітальний синдром у осіб чоловічої статі. Природжена ізосексуальна форма АГС у хлопчиків розвивається при підвищенні продукції андрогенних гормонів під час внутрішньоутробного періоду. Вона спричинюється винятково природженою гіперплазією та гіперфункцією кори надниркових залоз.

Через те, що стать дитини вже сформувалася, гіперпродукція гормону призводить до розвитку вад статевої системи, зокрема зовнішніх статевих органів. Внаслідок цього хлопчики народжуються з ознаками макрогенітосомії. Синдром виявляється після народження дитини. Вторинні статеві ознаки і зовнішні статеві органи розвиваються передчасно. Дитина швидко набуває вигляду дорослого чоловіка з оволосінням лобка, шкіри обличчя (ростуть борода і вуса). Мускулатура і кістковий скелет нагадують за виглядом дорослого індивіда. Голос грубішає, змінюється його тембр. Така дитина схожа на маленького Геркулеса. Ці ознаки андрогенізму контрастують з невеличкими яєчками, у яких при гістологічному дослідженні виявляють гіпоплазію й атрофію. Спочатку дитина росте дуже швидко, але незабаром ріст припиняється. Ці діти схильні до мастурбації, сексуальної агресивності. У них спостерігаються тяжкі неврози. Якщо набута ізосексуальна форма АГС розвивається у хлопчиків в дитячому віці, то практично в усіх випадках вона обумовлюється пухлиною кори надниркових залоз, найчастіше злоякісного характеру. Природжена форма цього синдрому виявляється відразу ж після народження дитини, а набута - тільки в ранньому дитячому віці.

Адреногенітальний синдром в осіб жіночої статі. Природжена гетеросексуальна форма АГС, що вірилізує, у новонароджених дівчаток найчастіше виявляється у формі псевдогермафродитизму. Такі діти генетично належать до жіночої статі. Псевдомаскулінний вигляд новонародженої дівчинки тим виразніший, чим раніше під час внутрішньоутробного розвитку плода настала гіперсекреція андрогенів надниркових залоз. У цих дівчаток немає матки, яєчників і фаллопієвих труб. Після 6-го місяця вагітності, коли статевий апарат плода цілком сформувався, надлишкова продукція андрогенів спричинює лише гіпертрофію клітора, вірильне оволосіння і соматичну конституцію тіла за чоловічим типом. Гіпертрофований клітор може досягти розмірів чоловічого статевого члена з несправжньою крайньою плоттю. Зовнішній отвір сечовода відкривається в основі пенісоподібного клітора і нагадує гіпоспадію. Піхва мілка, вузька й атрофічна. При більш значній гіпертрофії великих статевих губ злиття їх може бути схожим на мошонку. Можливі помилки при визначенні статі дитини.

Якщо набута гетеросексуальна форма АГС, що вірилізує, у дівчат розвивається пізно, у передпубертатний період, то уже цілком сформовані внутрішні й зовнішні статеві органи. Підвищена секреція андрогенів несприятливо впливає на їхній подальший розвиток. Яєчники, матка і піхва залишаються атрофічними, а настання статевого розвитку запізнюється. Великі статеві губи зазнають гіпертрофії. Синдром виявляється переважно гетеросексуальними вторинними статевими ознаками. Оволосіння лобка - за чоловічим типом. Волосся виростає на обличчі, як у чоловіків. Голос грубішає, набуває чоловічого тембру. Паренхіма молочних залоз атрофується. На зріст дівчатка випереджають своїх одноліток, але з 10-12 років ріст припиняється, і вони залишаються низькими. Будова скелета набуває андрогенного вигляду. Хода і поводження – за чоловічим типом.

Інтелектуальний і психічний розвиток зазнає хибної гетеросексуальної зміни. У деяких дівчат розвивається чоловіча психіка і потяг до жіночої статі, а в інших - почуття неповноцінності. Вони стають лабільними, дратівливими. Виникає тяжка психічна депресія. У молодих жінок при набутому синдромі виявляються вторинна аменорея, гірсутизм за чоловічим типом.

Адреногенітальний синдром, що фемінізує. Трапляється дуже рідко. В осіб чоловічої статі виявляється чоловічим псевдогермафродитизмом, який характеризується гіпоплазією й атрофією статевих органів, двобічним абдомінальним крипторхізмом, атрофією яєчок і аспермагенезом. Розвивається гінекомастія. Голос стає тонким і набуває жіночого тембру. Оволосіння тіла мізерне, за жіночим типом. Лібідо знижене або відсутнє. Жирові відкладення перерозподілені за жіночим типом. Кістковий скелет жіночний, із широким тазом і вузькими плечима. Мускулатура слабко розвинута.

Набута гетеросексуальна форма АГС, що фемінізує, у чоловіків обумовлюється секрецією великої кількості естрогенів пухлиною кори надниркових залоз - кортикостеромою. Характер пухлини найчастіше злоякісний. Через новоутворення, що клінічно фемінізує, у чоловіків виражаються симптоми девірилізації. Оволосіння зменшується і набуває жіночого типу, голос стає тонким. Яєчка атрофуються, розвивається гінекомастія. Яскраво виявляються зміни психіки і поведінки хворих.

При ізосексуальній формі АГС, що фемінізує, у жінок відбувається гіперпродукція естрогенів кори надниркових залоз у ранньому пубертатному періоді. Вона пов’язана з пухлиною надниркових залоз. Захворювання трапляється рідко. Період статевого дозрівання у дівчаток настає дуже рано, а у жінок підсилюються статеві та соматичні ознаки жіночої статі.

Діагностика. Оскільки АГС є спадковим захворюванням, для його профілактики сім'ям, де були випадки цього синдрому, необхідно скористатися можливостями медико-генетичного консультування, а також пренатальної діагностики цього захворювання у плода ще під час вагітності. Щоб поставити діагноз «адреногенітальний синдром», потрібно пройти обстеження також у акушера-гінеколога, уролога-андролога, дерматовенеролога, дитячого кардіолога, ендокринолога та окуліста.

Клінічні обовязкові обстеження включають: оцінку фізичного розвитку, оцінку статевого розвитку, огляд зовнішніх статевих органів, визначення артеріального тиску.

Діагноз грунтується на даних анамнезу і клініки, результатах рентгенографії кистей рук (прискорення кісткового віку), виявленні підвищеної екскреції з сечею 17-кетостероїдів (17-КС), зниження екскреції 17-оксикортикостероїдів, високого рівня в крові АКТГ, 17-оксипрогестерона. Важливими є вміст кортизолу та АКТГ у сироватці крові, добова екскреція із сечею гормонів. Також необхідно визначити рівень калію, натрію і хлоридів в крові, клінічний аналіз крові, біохімічний аналіз крові, загальний аналіз сечі.

Для діагностики використовують також цитогенетичне дослідження, УЗД органів малого тазу та комп'ютерну томографію.

Дівчаткам необхідно провести ультразвукове дослідження матки і придатків, хлопчикам – ультразвукове дослідження калитки. Крім того, потрібно зробити УЗД органів заочеревинного простору. Обов’язково для правильної діагностики роблять електрокардіограму і магнітно-резонансну томографію головного мозку. Важливого значення сьогодні набуває молекулярно-генетичний аналіз. Усім новонародженим дітям, починаючи з 2012 р. в умовах пологових будинків проводиться неонатальний скринінг на УДКНЗ.

Диференційна діагностика. Диференціюють просту вірильну форму АГС з наднирковою недостатністю, гіперандрогенними станами, гермафродитизмом, гіпертрихозом. Сільвтратну форму диференціюють з пілоростенозом, харчовою токсикоінфекцією, інвагінацією кишківника, вродженими ферментопатіями, гермафродитизмом. Гіпертензійну форму – з хворобою Іценко-Кушинга, первинним гіперальдостеронізмом, есенціальною артеріальною гіпертензією, гермафродитизмом.

АГC необхідно диференціювати із передчасним змужнінням, спричиненим іншими захворюваннями (злоякісне новоутворення яєчок, пухлина епіфіза, ураження третього мозкового шлуночка), розвиток яких починається пізно - після настання статевого дозрівання. Пухлини яєчників, що андрогенізують, також можуть призвести до розвитку АГС. До них належать адренобластома, лютеома, текома тощо, розвиток яких починається після статевого дозрівання.

Диференційно-діагностичне значення набуває дексаметазонова проба. Препарат чинить гальмівний вплив на виділення АКТГ, що призводить до зниження екскреції не тільки сумарних 17-КС, але й андростерону, ДГЕА і прегнандіолу.

Лікування. Лікування гормональне (препарат вибору - гідрокортизон), при сільвтратній формі – плюс мінералокортикоїди.   Гормональна терапія проводиться довічно, переважно амбулаторно. Дозу підбирають індивідуально під контролем вмісту 17-КС у добовій сечі. Це лікування має замісний ефект. Введений ззовні кортизон нормалізує рівень кортизолу і пригнічує гіперсекрецію гіпофіза. Внаслідок цього секреція андрогенів і естрогенів корою надниркових залоз знижується, зникають симптоми АГС. Для дітей з відкритими зонами росту, особливо молодшого віку, використовують аналог гідрокортизону – кортеф.

Гормональне лікування АГС дає кращий ефект, якщо воно розпочато на більш ранній стадії у дитини віком до двох років. При своєчасному початку лікування вдається нормалізувати процес статевого розвитку, менархе настає вчасно, менструації мають овуляторний характер, розвиваються молочні залози. Можливі вагітність і пологи.

При необхідності проводять оперативну корекцію зовнішніх статевих органів у відповідності з біологічною статтю, наприклад, пластику піхви, кліторектомію. У ряді випадків вирішується питання про зміни статі.

Хірургічне лікування АГС проводять, якщо захворювання спричинено доброякісною або злоякісною пухлиною кори надниркових залоз; при змішаних формах синдрому, коли гіперандроїдні симптоми захворювання комбінуються з гіперглюкокортицизмом або гіперальдостеронізмом; при гіперпластичних формах синдрому, що не піддаються лікуванню кортикоїдними гормонами.

Виконують адреналектомію з наступною пластичною корекцією зовнішніх статевих органів за чоловічим або жіночим типом

При сільвтратній формі захворювання потрібно вживати більше солі.

Так як ті, що страждають на АГС,  залишаються невисокого зросту, а дівчатка ще й часто мають косметичні дефекти, їм може знадобитися допомога психолога.

У разі вірильної форми при своєчасній діагностиці, правильному лікуванні і, можливо, при хірургічному втручанні, прогноз сприятливий.

Пацієнти, що страждають на АГС, довічно перебувають під наглядом ендокринолога, а також гінеколога чи андролога.
Показання до госпіталізації: декомпенсація хвороби; адреналовий криз; інтеркурентні захворювання; хірургічне лікування.

Профілактика. В якості профілактики АГС пропонується лише медико-генетичне консультування. Пренатальна діагностика АГС дозволяє знизити ризик народження хворої дитини та попередити розвиток тяжких ускладнень (використовують також гормональні препарати).

Адрено-генітальний синдром та вагітність

Настання вагітності при стертих формах АГС у жінок не такий вже й рідкісний факт, і свідченням цьому є велика питома вага надниркової гіперандрогенії в структурі причин звичного невиношування вагітності. Часто при постпубертатній формі АГС, незважаючи на те що має місце овуляція і відбувається запліднення яйцеклітини, вагітність переривається на ранніх термінах через неповноцінність жовтого тіла. Надмірна кількість андрогенів викликає порушення кровообігу в матці, стаз крові, склеротичні зміни судин міометрію і хоріона, що призводить до підвищення ламкості судин, їх розрив. В результаті цього виникають крововиливи в децидуальну оболонку з утворенням ретроплацентарної гематоми і часткове відшарування хоріона. Частота невиношування вагітності при АГС сягає 26%.

Важливою проблемою є вплив високого рівня андрогенів у матері на розвиток ембріона та плоду при вагітності. Відомо, що андрогени вільно проникають через плацентарний бар'єр і впливають на формування зовнішніх статевих органів у плода жіночої статі.

Вплив підвищеного рівня андрогенів матері на плід проявляється по-різному в залежності від стадії внутрішньоутробного розвитку плода. При дії підвищеної концентрації андрогенів в період між 8-м та 12-м тижнями зовнішні статеві органи плода жіночої статі формуються за чоловічим типом (жіночий псевдогермафродитизм), при дії в період між 13-й і 20-м тижнями розвивається sinus urogenitales, а при дії після 20-го тижня відзначається збільшення клітора різного ступеня.

Крім того, андрогени можуть впливати на формування і правильне функціонування нейроендокринних механізмів регуляції і на так звану статеве диференціювання мозку плода.

Під час вагітності необхідно продовжувати застосування кортикостероїдної терапії, розпочатої до вагітності, так як при скасуванні цих препаратів можливі переривання вагітності і негативний вплив гіперандрогенії на плід.

Лікування проводять під контролем рівня 17-КС. Зазвичай з глюкокортикостероїдів застосовують дексаметазон. Це лікування необхідно поєднувати з призначенням препаратів калію.

У терміни 16, 20 і 28 тиж необхідний ретельний контроль за рівнем 17-КС, оскільки в ці періоди збільшується продукція гормонів наднирниками плода.

У зв'язку з широким застосуванням кортикостероїдів при вагітності збільшується частота гестозу, що супроводжується фетоплацентарною недостатністю і нерідко затримкою розвитку плода.


Профілактика дисфункції кори надниркових залоз (адреногенитального синдрому) і вагітність:

Профілактика переривання вагітності проводиться загальноприйнятими методами.

Своєчасно проводять профілактику, діагностику і терапію гестозу та ФПН, контролюють стан фетоплацентарної системи. Діти, що народилися від матерів з АГС, вимагають ретельного спостереження та обстеження функції коркового речовини надниркових залоз.

До яких лікарів слід звертатися якщо у Вас дисфункція кори наднирників (АГС) і вагітність? У таких випадках слід звертатися до гінеколога та нефролога.